爱华网当今人类面临的健康难题主要是各种肿瘤的治疗问题，虽然已有很多药物能有效的治疗癌症，但是治疗效果的提高和治疗方案的选择仍然是一大难题。肺癌的发病率、死亡率居各肿瘤的首位,严重威胁人类的健康,人类对它的关注也越来越多。治疗肺癌的药物的研究工作也在紧张进行中。本文将介绍治疗小细胞肺癌（SCLC）的药物，从环磷酰胺到其同分异构体异环磷酰胺的研发历程。
我国恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，不同性别、地区差异明显。调查结果表明：我国城乡居民恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，而且呈持续的增长趋势。死亡率比70年代中期增加了83.1%，比90年代初期增加了22.5%。
20世纪初肺癌在世界范围内还是一种少见的恶性肿瘤，仅见于井下矿工中有呼吸道癌高发的少数报道，研究发现这些矿井内的铀和镭矿床产生的氡是肺癌高发的原因。肺癌的发病率和死亡率在过去的100年间快速上升，至20世纪末肺癌已成为世界范围内最重要的人群死因之一，每年因肺癌而死的人数超过百万。[1]
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。肺癌是一种以烟草工业为病因的独特疾病。有证据表明，吸二手烟的人群罹患肺癌的风险上升20% ~30%，吸烟是肺癌的主要危险因素。氡气是226Ra的衰变产物，有放射性，是肺癌发病的的第二大原因。这种核素的衰变可产生一些释放α粒子的物质，这些物质可以破坏细胞，从而增加细胞癌变的可能。[2]
随着我国改革开放和社会主义现代化的发展，保障人民健康显得十分重要。我国癌症发病率在逐年增加，同时肿瘤防治工作亦在加强，治疗手段有很大进步，突出的成效是综合治疗。由于肿瘤内科的近代发展，每年均有新药上临床，国产抗癌药陆续上市，其疗效在提高，适应症在扩大，使肿瘤化疗在综合治疗中的地位得到肯定，并受到普遍重视和广泛应用。
氮芥是最早应用的抗肿瘤药，抗瘤谱广。环磷酰胺（CTX）是氮芥衍生物，自1958年Gross首先报道其抗瘤活性以来，已广泛用于临床。其作用机制与氮芥相似，但其抗瘤谱比氮芥广，毒性比其它氮芥小，对多种肿瘤有抑制作用，为细胞周期非特异性药物。[3]
环磷酰胺的结构式为如图一所示。分子式为C7H15Cl2N2O2P，简称CTX。化学名为N,N-双-（β-氯乙基）-N＇-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯，又名癌得星。环磷酰胺为白色晶体或结晶性粉末，熔点为48.5 ~52℃，失去结晶水即液化。易溶于乙醇，微溶于水和丙酮。水溶液不稳定，遇热易分解。
环磷酰胺的合成以二乙醇胺为原料，在无水吡啶中用过量的三氯氧磷同时进行氯化和磷酰化，转化为氮芥磷酰二氯，再在二氯乙烷中与3-氨基丙醇缩合，得到油状的产物，加入一定量的蒸馏水，使生成的水合物结晶析出。其合成路线如图三所示。
（a）图一（b）图二
环磷酰胺（CTX）的结构式和球棍立体模型 异环磷酰胺（IFO）的结构式
图三 环磷酰胺的合成路线
分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外无抗肿瘤活性。进入体内经肝脏活化发挥作用，对正常组织一般无影响。而肿瘤细胞中因缺乏正常组织中所具有的酶，不能进行正常转化，从而分解成具有细胞毒烷化作用的磷酰氮芥和丙烯醛。[4]
环磷酰胺为细胞周期非特异性药物,与细胞中的DNA发生共价结合,阻碍其功能。对增殖细胞群中各期细胞及G0期细胞均有杀伤作用，环磷酰胺在肿瘤细胞中的非正常代谢产物磷酰氮芥取代DNA合成过程中鸟嘌呤N-7的位置，这个过程是不可逆转的并且将导致细胞死亡。其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性。[5]
大剂量应用可导致心肌炎。环磷酰胺本身是致癌的，它以降低身体的机能来对抗感染。一个严重的潜在副作用是急性骨髓细胞性白血病。对骨髓有抑制作用，导致白细胞减少，对血小板影响较小。严重时全血细胞减少。[6]
环磷酰胺的应用较早，但是其不良反应得不到解决，治疗效率也不理想。人们进行了进一步的研究，发现了其同分异构体异环磷酰胺，简称IFO，异环磷酰胺的结构式如图二所示。是40多年前由德国Asta药厂合成的。异环磷酰胺为白色结晶或结晶性粉末，其水溶液性质稳定。其合成路线如图四所示。
图四异环磷酰胺的合成路线[7]
与环磷酰胺不同之处是有一个氯乙基接在环上的N原子上，这一差异使其溶解度增加，代谢活性增强抗肿瘤活性高于环磷酰胺，对人体多种肿瘤有较好的效果，对小细胞肺癌的治疗效率为60%。异环磷酰胺静脉注射后迅速分布到各组织中,经肝药酶活化生成异环磷酰胺氮芥发挥抗肿瘤作用,其作用机制与氮芥相似。
虽然异环磷酰胺的发现及合成较早，在疗效及其它方面均优于环磷酰胺，但是由于异环磷酰胺可致严重的出血性膀胱炎，限制了临床应用。直到1981年Brocked合成尿路保护剂美斯纳（Mesna）后，才得以广泛应用。1981年IFO通过FDA在美国上市，1991年通过临床验证在我国上市。
与环磷酰胺相似，异环磷酰胺对骨髓的抑制主要表现为白细胞和血小板减少，等效的治疗剂量时，异环磷酰胺对骨髓的毒性较轻。尿路保护剂应用后，主要目标是控制剂量以减少骨髓抑制作用副作用。[8]
从治疗效果看，异环磷酰胺明显高于环磷酰胺。而两种药物的不良反应有相似之处。环磷酰胺的疗效依赖于其剂量，但是大剂量的服用会导致严重的不良反应，不适合单药治疗，常用在联合治疗方案中。通过改进其结构，得到其同分异构体，治疗效果得到了改善，但是严重的不良反应依然存在，不能通过临床试验而商品化。美斯纳的成功研制解决了异环磷酰胺一个最严重的不良反应，使得该药品能够上市，为人类的健康服务。
当然，从30多年前异环磷酰胺上市到今天，人们对它的研究和改进从未停止过。1997年，1998年，2009年，仍然有新的合成路线及产品的专利出现。俗话说：是药三分毒。药品作为异物进入人体内，总会引起人体对它的排异反应，从而产生众多不良反应，给病人带来新的痛苦和负担。近些年的研究都试图通过改变其官能团的位置和种类来减少药物的不良反应，提高治疗效果，减少药物对人体的二次伤害。
人们对肿瘤药物的研究将随着科技的发展继续深入下去，肿瘤作为现代人类健康的一大难题，也将得到有效的解决。研究药物治疗肿瘤的同时，也要想到应该如何预防肿瘤。人类的发展所带来的不只是社会和科技的进步，还有环境的破坏。环境和人类的生活方式是诱发癌症的主要因素。人们对治疗肿瘤的药物在不断的研究，以解决人类面临的疑难杂症。加之对环境的保护，生活方式的合理化将会使得癌症的发病率降低，那么药物治疗癌症的效率将得到大大的提高，癌症也不会成为绝症了！
参考文献
[1]廖美琳主编，肺部肿瘤学.上海科学技术出版社，2008.9.第7页.
[2]廖美琳主编，肺部肿瘤学.上海科学技术出版社，2008.9.第1页.
[3]周际昌主编，抗癌药物的临床应用.化学工业出版社，2001.10.第30页.
[4]彭司勋主编，药物化学.中国医药科技出版社，1999.8,332~334.
[5]廖美琳主编，肺部肿瘤学.上海科学技术出版社，2008.9.第317页.
[6] 周际昌主编，抗癌药物的临床应用.化学工业出版社，2001.10.第31页.
[7] Optically active derivatives of1,3,2-oxazaphosphorinane. Stec, W. J.; Kinas, R.; Pankiewicz,K. (PolskaAkademia Nauk, Centrum Badan Molekularnych i Makromolekularnych,Pol.).Pol.(1983),6 pp.
[8] 周际昌主编，抗癌药物的临床应用.化学工业出版社，2001.10.第32-33页.
