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常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarcts andleukoencephalopathy，CADASIL)，本病于1993年由法国人Tourinier Lasserve 等首次提出, 头颅磁共振成像(MRI)检查可见脑深部白质和灰质出现小的腔隙性梗死以及白质疏松改变。电子显微镜检查发现血管平滑肌细胞基底膜出现颗粒状嗜锇物质是本病诊断的标准依据,而基因检查进一步完善了疾病的诊断。
欧洲患者的典型临床表现为成年起病, 以偏头痛或缺血性脑卒中发作为首发症状, 而后出现反复发作的缺血性脑卒中,在病程晚期出现进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常。最近发现有的患者出现昏睡、昏迷以及抽搐症状,而早发的心脏受累症状提示该病也可以使脑外组织或器官受累。本病在亚洲并不少见, 日本、韩国、泰国和新加坡均有报道,从这些报道可以看出亚洲患者和欧洲患者的临床表现可能存在差异。
脑卒中是CADASIL 的主要临床表现和常见的首发症状, 80%的患者可以出现脑卒中,表现为短暂性脑缺血发作和反复发作的腔隙性脑梗死。
痴呆是CADASIL 另一个常见的临床表现, 约1/3 的欧洲患者出现智能下降,多发生在病程晚期,平均为起病后20 年左右出现。
偏头痛是欧洲CADASIL 患者中常见的临床特点之一, 约出现在20%~40% 的患者中,伴随或不伴随前驱症状。提示偏头痛在亚洲CADASIL 患者并不常见。由于偏头痛在亚洲CADASIL患者中的发生率较低,故不应当把偏头痛当作亚洲CADASIL 的常见临床表现。
脑外器官或组织受损害的症状,因为该病的小动脉病变也可以出现在心脏、肾脏、周围神经、皮肤等脑外器官或组织。最近发现部分患者可以出现心脏受累,表现为早期出现心肌缺血和心肌梗死, 发病的时间和脑卒中的时间相似。
治疗
在治疗此病的过程中应当注意改善血液循环和保护血管平滑肌细胞。微血管病变导致的血液动力学改变被认为是导致此病出现脑损害的重要原因之一 ,改善血液循环和维持正常的血压波动是目前可行的治疗手段。。尽管高同型半胱氨酸血症和NOTCH3基因突变之间的关系并不明确,但高同型半胱氨酸水平可以直接和间接影响平滑肌细胞, 所以在治疗此病的过程中也应当注意改善同型半胱氨酸的代谢。
遗传
常染色体显性遗传，致病基因Notch3。
Notch3基因在CADASIL的发病过程中的重要性已经得到公认, 但是其表达的蛋白在发病中机制如何, 是Notch3介导的信号缺乏, 还是Notch3蛋白的胞外区域不能有效被清除起作用,至今尚不能确定。在CADASIL病人所发生的Notch3基因的错义突变是否会阻断Notch蛋白受体的胞饮作用,也是尚未解决的问题。CADASIL病人基因突变的共同特征和迄今为止所有病人均未发现无效的等位基因这些事实提示这种疾病的发病并不是简单的Notch3信号缺乏所致。来自对果蝇的研究20表明Notch1有2个部分到达细胞表面, 新生的Notch1在高尔基体分裂为2个功能区,随后作为一个胞外蛋白与构成胞膜的跨膜蛋白部分和胞内功能区整合, 出现在细胞的表面。在这种受体受到配体的刺激时,细胞内的区域会转移到细胞核,与细胞内其他调节蛋白联合, 介导下游的效应。在正常的Notch信号的转导过程中或之后,蛋白的细胞外区域必须被从细胞膜上清除, 对脊椎动物的此过程目前所知甚少, 但是在果蝇, 要依赖受体入胞作用所需的蛋白动力。Joutel最近的研究发现在CADASIL病人的组织中, Notch3的细胞内功能区的水平并不增高, 且在健康人和CADASIL病人Notch3均分布在血管平滑肌细胞上, 但在CADASIL病人中,其胞膜外区域会不正常的积聚。这也在一定程度上揭示Notch3作用机制。
主要参考文献：4 个常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病( CADASIL) 家族的临床表现，吕 鹤, 姚 生,张 巍, 王朝霞1, 黄一宁, 牛小媛, 张 茁, 袁 云，北京大学学报( 医学版)Vol. 36 No. 5 Oct.2004
