爱华网矽肺发病机理与治疗研究进展
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[摘要]矽肺为一慢性疾病，它是由于人长期吸入大量含有游离二氧化硅粉尘引起，以肺部广泛的结节性纤维化为主的全身性疾病。矽肺患者常合并如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性肾部病变等自身免疫性系统疾病以及肺癌，目前尚无法用单一的机制来解释其分子水平的变化。在矽肺的整个发病过程中，矽尘与肺泡细胞之间的相互作用是矽肺发病的关键，矽尘破坏巨噬细胞生物膜是矽肺发病的起点，巨噬细胞释放的多种因子是形成矽肺的必要条件。矽肺对人的身体健康带来了很大的影响，目前，对矽肺病的治疗尚缺乏可靠、特效的方法，但是在矽肺药物治疗的研究上已经取得初步成效。
[关键词]矽肺病 肺功能 矽肺治疗
在我国，矽肺是发病率较高的职业病之一，也是危害最严重的一种职业病，矽肺病长期伴随着一个人，患者常会有胸闷、胸痛、咳嗽，还常会有系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性肾部病变等自身免疫性系统疾病以及肺癌等并发症，经调查研究显示：矽肺病状态的长期存在，使其在身体上感到疼痛与不适，精力上容易疲劳，影响到睡眠与休息，使其对医疗及药物的依赖性增强。有些病人长期卧床，需要家人的照顾及护理，常伴有无望、自卑等抑郁心理和情绪障碍，一些社会交往和活动也因疾病及心理的影响而被迫减少。毫无疑问，矽肺病给人的身体和心理健康带来了极大的负面影响。至今其发病机理尚不清楚，尚无治愈的确切资料及论述。对矽肺患者的治疗主要通过预防来减轻症状，减少合并症，减少劳动能力丧失，恢复正常机能，提高生存质量。但在探索阻止或抑制矽肺病变发展、增强机体免疫力的有效治疗途径上，国内外学者对矽肺发病机理和治疗进行了较多的研究，以此来减少矽肺病对病人造成的身体、心理和社会的影响。
矽肺发病机理
矽肺是由于长期吸人大量游离二氧化硅粉尘引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病。矽结节形成是肺部纤维化最简单的形式。矽肺患者常合并如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性肾部病变等自身免疫性系统疾病以及肺癌，目前尚无法用单一的机制来解释其分子水平的变化。然而在分子水平变化的起始阶段共同具有炎性因子的参与。继英国学者Heppleston提出致纤维化因子(H因子)学说后，大量研究证明，吞噬粉尘后肺泡巨噬细胞(AM)坏死、崩解，释放多种生物活性物质，包括肿瘤坏死因子d(TNF—d)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子13(TGF一13)、血小板源生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、白细胞介素1(IL_1)和白细胞介素6(IL_6)等细胞因子。除巨噬细胞外，中性粒细胞、淋巴细胞、肺泡上皮细胞(I型和Ⅱ型)等受到粉尘刺激时也可产生上述细胞因子。
50年代Allison提出“溶酶体膜损伤”的假说，进而通过电镜观察到石英对巨噬细胞损伤的过程。当石英剂量较低时，石英颗粒在短期内不造成质膜明显损伤而被摄入，在相当一段时间内尚不造成质膜明显的损伤性形态改变。而当石英粉尘剂量较大时，多个石英颗粒同时附着在细胞脂膜上直接损伤细胞质膜，导致溶酶体的释放及生物活性物质的分泌，随之发生炎性反应，最终形成矽结节。
后来有的学者认为，石英与巨噬细胞相互作用早期所致的细胞质膜损伤，可引起细胞外钙的内流。当进入细胞内的钙超过了胞内细胞器对内流钙离子的缓冲能力时，即可造成细胞内游离钙的明显升高，进而引起如激活Ca2*依赖性的蛋白酶等一系列细胞功能的改变，最终导致细胞死亡。
近年来，因细胞因子及自由基损害所致肺纤维化的实验研究较多。自7O年代后人们注意到石英诱发巨噬细胞脂质过氧化(LPO)与石英引起的巨噬细胞内抗氧化物的减少有关，而后者则主要是因石英对巨噬细胞质膜造成的损伤所致。1976年APXHIIOBa指出：在矽肺发病机制中二氧化硅粉尘可启动肺泡巨噬细胞膜表面的脂质过氧化自由基反应，从而使巨噬细胞受损，释放出许多活性因子引起肺部进行性纤维化，这是矽病发病的重要环节之一。我国学者通过对煤工尘肺患者进行的机体氧化／抗氧化状态的近似动态观察结果显示，各期煤工尘肺的LPO水平及唾液酸(SA)含量均显著高于对照组，这表明尘肺发生介入了膜氧化损伤机制。刘保连等人发现石英可以诱发肺泡巨噬细胞活性氧自由基产生，使脂质过氧化产物增加，说明AM在吞噬石英粉尘过程中发生了脂质过氧化。有人检测矽肺患者和健康对照者的血Vite、VitE、B一胡萝卜素含量及细胞超氧化物歧化酶(E—SOD)、过氧化氢酶(E—CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(E—GSH—Px)活性，发现患者E—Vc、E—Ve、E—B—CAK、E—SOD、E—CAT、E—GSH—Px平均值均显著降低(P<0．001)。这表明矽肺患者体内氧化平衡严重失调，氧自由基反应病理性加剧。黄曙海等通过LaZaroidU一75412E试验性治疗大鼠矽肺研究实验结果也提示铁离子依赖的脂质过氧化反应在石英致肺间质纤维化过程中的重要作用。
矽肺的发病机制极为复杂，其发生、发展过程涉及多种物质的参与。已有充分的证据表明：矽肺大鼠和矽肺患者肺泡灌洗液(BALF)中除一些脂类物质(如总磷脂、二棕榈酰卵磷脂等)含量发生了明显改变外，其蛋白质(或细胞因子)的含量亦会发生显著变化，这些因子包括白细胞介素一1(IL一1)、纤维连接蛋白(Fn)和肿瘤坏死因子(TNF)等，它们大多是由巨噬细胞产生，并已证实它们与矽肺的发生、发展密切相关。吴逸明等对实验性矽肺肺泡巨噬细胞IGF1表达水平研究结果表明：AM受到石英粉尘激活后，会参与矽肺节形成。随着染尘后时间的延长，矽结节IGFl着色强度逐渐加深，说明IGF一1分泌增加，从而也就说明IGF—l在矽肺纤维化形成和维持过程中发挥着重要作用。有人检测了临床矽肺患者的肿瘤坏死因子(TNF一2)结果表明，高矽组(游离二氧化硅粉尘>95％)患者TNF一2明显升高，与中矽组、石棉组及对照组比较，差异有显著性(P<0．05)。提示TNF一2在l临床高矽粉尘所致矽肺发病过程中可能具有一定作用。
此外，9O年代以来国外已开始研究遗传因素及ABO血型在尘肺发病中的作用。李建强等人通过观察煤工尘肺患者与可比条件下的正常人群的HLA—DRB1等位基因频率的变化，发现山西汉族人群中煤工尘肺组HLA—DRB1*040X基因频率增高，其他的HLA—DRB1等位基因频率和正常人间差异均无显著性。这就证实山西汉族人群中煤工尘肺与HLA—DRB1*040X关联。此外，我国学者在矽肺人血清中检出免疫复合物、结核抗体及类风湿因子等，提示矽肺病人体内有自身免疫发生，而血清中Ⅱ型球蛋白含量增高(IgA、IgG、IgM)，白蛋白降低，淋巴细胞转化率与玫瑰花结受抑等则显示矽肺患者的细胞免疫功能下降，体液免疫功能增强。
下面把几种学说总结如下：
1、矽尘致纤维化作用。肺泡巨噬细胞吞噬SiO：后，SiO表面的烷醇基团与肺泡巨噬细胞内的次级溶酶体膜上脂蛋白中受体形成氢链，改变了膜的通透性，促使膜裂解，导致肺泡巨噬细胞崩解死亡，产生成纤维细胞趋化因子、成纤维细胞激活因子等产物，促使成纤维细胞大量增生、聚集。
2、肺泡巨噬细胞膜脂类过氧化反应。矽尘作用于肺泡巨噬细胞，激活肺泡巨噬细胞膜上酶的活性以及粉尘表面的催化活性致使肺内形成过多的活性氧，导致细胞膜上脂类过氧化反应增强，释放许多炎性活性因子，这是引起肺部纤维化最直接原因I21。
3、纤维结合素纤维结合素是由成纤维细胞、肺泡巨噬细胞、中性白细胞、单核细胞、嗜碱细胞合成。矽尘可以刺激肺泡巨噬细胞和白细胞合成并分泌纤维结合素，纤维结合素促使矽尘聚集，形成细胞微小粉尘灶即矽肺肉芽肿。
4、免疫学说。矽尘可使肺泡巨噬细胞破坏崩解，释放出影响淋巴细胞和其他单核细胞的多种因子如白细胞介素和巨噬细胞生长因子，促进成纤维细胞生长和胶原形成。
5、细胞分子机制。矽尘进入肺泡后，肺泡巨噬细胞吞噬矽尘颗粒，细胞活化并产生大量炎性因子和致纤维化因子。近年来的研究表明，肺巨噬细胞除了通过分泌一系列生物活性介质参与矽肺纤维化外，其细胞凋亡在矽肺炎症，纤维化发生发展中也具有重要的意义。某些细胞信号转导途径在肺纤维化过程中也起关键性作用，ROS和RNS是与矽肺组织破坏、炎症反应、肉芽肿形成和纤维化进展密切相关的一类信号分子铮籑APK家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键信号分子II；MEK／ERK通路则能改变成纤维细胞的增殖活性，导致肺纤维化铮核转录因子(NF—KB)和激活蛋白1(AP一1)通过与靶基因上游启动子特定的结合位点作用，调节许多炎症相关基因mRNA转录和翻译等。
由此我们可以知道，矽肺的发病机制是一个复杂的过程，应考虑到二氧化硅本身的理化特性和巨噬细胞的坏死作用，亦应考虑到机体本身免疫反应的存在。在矽肺的整个发病过程中，矽尘与肺泡细胞之间的相互作用是矽肺发病的关键，矽尘破坏巨噬细胞生物膜是矽肺发病的起点，巨噬细胞释放的多种因子是形成矽肺的必要条件。炎症过程和纤维化密切相关，通过抑制IL一1B、TNF—ot、NO等炎性细胞因子的生成和凋亡发生给矽肺的治疗带来了新的希望。当然，还需要我们的国内外学者进行进一步的研究。
矽肺病的治疗
目前，对矽肺病的治疗尚缺乏可靠、特效的方法。矽肺已成为危害劳动者健康最为严重的一种职业病。在我国，矽肺病的发病率仍很高，我国在矽肺药物治疗的研究上已经取得初步成效。国外侧重于药物作用机制的研究，研究出大批治疗药物。我国也大规模筛选出中草药百余种，主要用于阻断或抑制石英粉尘致纤维化。
一、药物治疗
在肺通经，活血化淤”的传统理论指导下，中国开始了用中药治疗矽肺的研究。6O年代，国外学者报告，聚乙烯吡啶氮氧化物(PVNO)对石英粉尘致吞噬细胞毒性有阻滞作用。我国学者实验结果显示PVNO不仅在试管中能阻滞石英对巨噬细胞的毒性作用，并且在活体即大鼠矽肺的治疗中也有明照的抑制纤维化进展的作用。已应用于临床并取得一定疗效的药物如克矽平、柠檬酸铝有保护肺泡巨噬细胞，抑制肺纤维化的作用。70年代开始了对喹哌类及汉防乙甲素的研究，我国学者在研究抗疟新药时发现多种抗疟药对结缔组织或纤维细胞的发育有抑制作用，进而对胶原纤维的形成有抑制作用。进一步实验证明，喹哌和羟基喹哌都可抑制巨噬细胞的作用，这两种药作为免疫抑制剂，可阻止成纤细胞合成胶原纤维，可用于矽肺的治疗。而矽肺宁可改善肺巨噬细胞能量的代谢，增加ATP含量，保护巨噬细胞免受粉尘破坏。近几年中国疗养医学2006年2月第l5卷第1期资料报道的抗氧化剂，如葡萄酸锌、亚硒梭钠和维生素E的使用对矽肺患者的胶原代谢有一定的抑制作用，可缓解、减轻肺纤维化进展，是对矽肺病治疗的种新方法。绞股蓝皂甙与人参皂甙都能使抗氧化物酶活性升高，使用浆中的丙二醛浓度降低，有抗自由基、抗脂质过氧化的作用。Lazaroids(21一氨基类固醇)是9O年代前后研制的一组新型抗氧化剂，实验证明。该药对石英致肺组织病变，特别是脂质过氧化有一定的抑制作用，主要表现为肺灌洗液中的细胞总数、SOD以及MDA含量减少，肺间质纤维化程度较轻等。这进一步证明了该药物可较强的抑制石英诱导的肺组织炎症反应和脂质过氧化反应，从而达到延缓肺间质纤维化发展的效果。国内有实验报告，用腹蛇抗栓酶治疗大鼠实验性矽肺，发现治疗后大鼠肺组织中脂质过氧化水平较前明显降低，从而提出腹蛇抗栓酶具有体内抗氧化、清除自由基的作用，可抑制或减慢肺组织胶纤维化过程。国内外治疗矽肺病的药物大致有如下一些：
* 抗矽西药
1、克矽平：克矽平能促使矽尘排出体外，增强肺的廓清功能。克矽平在矽尘表面形成一层聚合物膜，改变矽酸的递氢作用，保持生物膜的通透性，减少溶酶体释放，从而保护了肺泡巨噬细胞，降低了矽尘的细胞毒性作用。
2、磷酸哌喹：磷酸哌喹能降低肺泡巨噬细胞吞噬矽尘的能力：抑制肺泡巨噬细胞膜脂类过氧化反应，防止生物膜受损害；抑制胶原蛋白合成和胶原聚集成纤维：抑制免疫反应。
3、磷酸羟基哌喹：磷酸羟基哌喹可稳定和保护肺泡巨噬细胞溶酶体膜；阻止胶原的交联反应，抑制胶原纤维的形成。
4、柠檬酸铝：柠檬酸铝与矽尘表面有较强的亲合力。能降低矽尘的细胞毒性反应，维持肺泡巨噬细胞膜的稳定性；抑制肺泡巨噬细胞膜脂类过氧化反应
5、矽宁：矽宁是梯络龙的衍生物，动物实验表明矽宁具有明显抑制矽肺病变作用。
6、咽泰：咽泰具有保护巨噬细胞，抑制纤维化的作用，能够减轻症状。
7、维生素E：Gabor体外实验证明VitE能够降低SiO对巨噬细胞的损伤。
* 抗矽中药
1、汉防己甲素：是从中药汉防己中提炼的一种双苄基异喹啉类生物碱，具有络合铜离子，影响胶原的交联反应，抑制胶原合成；对肺内脂类有抑制作用，促使脂类消散；作用于肺血管平滑肌，解除血管痉挛，降低血管阻力，改善组织灌流，加速矽肺病变消散等作用嘲。
2、矽复康：系以莨菪药为主的中药复方片剂，具有活血化瘀、疏通微循环、松弛支气管平滑肌、改善纤毛上皮运动功能、增强肺廓清能力、保护肺泡巨噬细胞、调整免疫功能等作用
3、矽肺宁：系中成药，具有保护肺泡巨噬细胞膜，提高肺泡巨噬细胞ATP含量以及抗细胞毒性和抗炎作用嘲。
4、黄根：主要作用成份为有机铝为主的多种金属元素形成的聚合物．作用机理为该药能抑制石英致纤维化作用，拮抗石英细胞毒效应。
5、黄花蒿素：对实验性大白鼠矽肺有较好的治疗作用，可显著抑制病理性肺湿重和肺胶原的增重，并降低肺组织矽尘，似有排异作用。
6、干金藤素：属双苄基异喹啉类药物，对矽肺患者改善临床症状、阻抑和／或延缓府情进展有一定的疗效。
7、复方转移因子：成份主要为转移因子、枸杞子和大活血等161，动物实验证实具有抑制矽结节的形成。
* 新药的研究情况
1、螺旋藻(SpirulinPlatensis，sP)：螺旋藻能提高实验性矽肺大鼠的体内抗脂质过氧化水平，增强抗氧化酶的活性，抑制或阻断由二氧化硅诱导的肺组织脂质过氧化，减少丙二醛(MDA)的生成和肺组织中的含量，保护细胞膜性结构Il31。
2、茶多酚green teapolyphenols，GTP)：从茶叶中分离提纯的一类无毒无害的多酚类化合物，含有多个酚羟基，容易氧化而释放H+，竞争性地与自由基及氧化物结合．阻断自由基反应链．抑制脂质过氧化。GTP对体外染尘的大鼠肺泡巨噬细胞的保护作用及对染尘大鼠肺纤维化的抑制作用提示GTP能抑制肺纤维化的继续发展II51。
3、21一氨基类固醇：是一类新合成的抗氧化剂，通过螯合作用抑制铁离子依赖的脂质过氧化反应I峋。该药具有拮抗石英细胞毒性、增强肺泡巨噬细胞膜、亚细胞膜的稳定性、抑制膜脂质过氧化等作用。
4、转化生长因子一13(TGF一13)在损伤修复及纤维组织增生方面的作用引入注目。TGF—B可能成为抑制肺及其它器官纤维化的重要靶点。从而使矽肺的预防与治疗成为可能。
二、其它疗法
1、支气管肺泡灌洗术(BAL)BAL可以清除肺泡腔和支气管树内的粉尘、尘细胞及细胞碎片和致纤维化因子，可起到去除病因，改善呼吸功能，缓解症状的功效。1982年Mason对l例尘肺患者进行了灌洗治疗，疗后病人症状即得到改善，但肺功能未见明显好转。国内于1986年起开展这方面的工作。谈光新l等人对54例矽肺和其它尘肺进行了大容量灌洗后，病人通气功能改善，症状得到缓解。实验研究证明，矽肺病人进行BAL，对减轻病人肺部损伤和延缓矽肺病变的发生、发展都可起到积极作用。
2、营养疗法既往矽肺的营养疗法没有引起人们的重视，调查显示多数矽肺患者营养状况差，营养不良使呼吸肌蛋白分解和肌纤维结构改变，更易发生呼吸肌疲劳，加重矽肺患者的呼吸困难。同时也会影响机体免疫防御机制和抗氧化防御系统。因此对矽肺病人应及时补充营养，其方法包括静脉和胃肠道给养。目前微量元素与矽肺的关系已受到关注，矽肺病人体内的微量元素总体水平下降。因为各微量元素之间存在着协同、代偿和拮抗能力，所以微量元素在体内具有保护细胞生物膜、清除自由基、阻断过氧化连续反应等作用¨01。研究证明，二氧化碳进入机体后，可迅速导致某些微量元素的含量发生改变，并与进入体内的二氧化硅有剂量效应关系。通过对二氧化硅染尘大鼠的研究提示，锌治疗矽肺可有效地改善矽肺患者的临床症状，提高肺的通气功能，降低血清铜、血清铜蓝蛋白及尿羟脯氨含量，提高锌及锌／铜的比值，锌因为有增强巨噬细胞活力和拮抗细胞的脂质过氧化的作用，因此延缓了矽肺的进展。通过对矽肺患者血浆中的Vitc、Vite、B—CAR含量及红细胞SOD、CAT、GSH—PX活力测定显示较健康人显著降低，血浆NO、LPO含量及细胞LPO含量显著升高，因此在治疗中如能补锌将对矽肺患者病情有积极意义I2l。螺旋藻中含的大量胡萝卜索、维生素E、维生素C和人体必需的微量元素sc、Zn、Mn、cu、Fc等可以用来防治矽肺。
还有人认为：蛋氨酸和维生素c、B。、B6、烟酸能延缓实验性矽肺的发展，维生素E具有促进T细胞成熟的功能，维生索c虽不直接提高T、B细胞的转化反应，但能提高血浆及组织中维生素E的水平，因而可起到协同及增效作用。同时在治疗时不能忽视微量元素的浓度效应关系，浓度过低或过高均会使生物效应降低，因此服用要适量。我院对矽肺病人采取积极地综合治疗，延缓矽肺进展，预防感染，控制合并症或并发症，加强心理治疗，提高病人生活质量，延长了其寿命。使用抗矽1号、抗矽14号、泡利芬治疗矽肺，治疗后大部分患者体质增强，咳嗽、咳痰、胸痛、气急等主要症状均有不同程度的改善。通过实践发现对矽肺患者应早期诊断、早期治疗，将疾病控制在早期阶段是控制矽肺的重要措施之一。治疗中要根据不同药物的作用将其应用到矽肺发展过程的不同环节中去，同时发现联合用药可使各类药物作用互补，合理的联合用药比单一用药疗效好，副作用小。目前判断矽肺疗效主要依靠病人的自觉症状、肺功能及X线胸部检查，这些单项指标虽是基本项目，但都不够灵敏。新近开展的对血清铜蓝蛋白、纤维粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽及尿羟脯氨酸含量、P-NO、P-VE、E—SOD值等的检测均有助于观察矽肺病情演变和疗效。
问题与展望
矽肺病给人的身体和心理健康带来了极大的负面影响，特别是在中国，很大一个人群都受到矽肺病的威胁，所以加紧对矽肺病病理机制的研究和相关药物的研究相当重要。在矽肺的整个发病过程中，矽尘与肺泡细胞之间的相互作用是矽肺发病的关键，矽尘破坏巨噬细胞生物膜是矽肺发病的起点，巨噬细胞释放的多种因子是形成矽肺的必要条件。炎症过程和纤维化密切相关，通过抑制IL一1B、TNF—ot、NO等炎性细胞因子的生成和凋亡发生给矽肺的治疗带来了新的希望。由于石英致病过程尚未完全清楚．这给矽肺治疗带来一定的困难与局限。加强矽肺发病机制的研究，将会引起矽肺药物治疗的新突破。近几年来美国学者Kennard等在体外研究中发现秋水仙素能明显抑制肺泡巨噬细胞释放纤维粘连蛋白和巨噬细胞生长因子，这为寻找治疗矽肺的药物提供了一种新的途径。俄罗斯学者提出了谷氨酸钠用于预防和治疗矽肺的设想并在实际中获得了初步效果。鉴于脂质过氧化参与了石英细胞毒、致纤维化过程，不少学者提出了用抗氧化剂来治疗矽肺。罗马尼亚学者Gabor等的一系列实验证实硒能显著地抑制石英的细胞毒作用，并有效地减少脂质过氧化程度总的看来，在目前矽肺治疗尚无突破时以提倡早期、联合、综合治疗为上策。矽肺药物治疗研究仍需进一步加强、加深，继续寻找疗效较高、毒性作用较低的治疗矽肺的药物仍是当前治疗、预防矽肺的迫切任务。
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