肾病综合征的诊断思路与治疗

卫生部中日友好医院肾病中心 谌贻璞

肾病综合征（NS）是一临床症候群，分为原发与继发两大类，皆由肾小球疾病引起。在诊断原发性肾病综合征时，必须严格按照下列三步进行：①是否肾病综合征？②是否原发性肾病综合征？③是哪种肾小球疾病引起的肾病综合征？

1. 肾病综合征的诊断

肾病综合征由以下四个方面的临床表现组成：①大量蛋白尿（尿蛋白大于3.5g/d）；②低蛋白血症（血浆蛋白低于30g/L）；③水肿（可轻可重，严重时常伴体腔积液）；④高脂血症（血清胆固醇或甘油三脂增高）。前两条为诊断所必需，只有①②③、①②④或①②③④齐备时，肾病综合征诊断才能成立。

大量蛋白尿是导致肾病综合征各种表现的基础。白蛋白从尿中丢失，且原尿中部分白蛋白在近端小管上皮中降解(每日可达10g),即刺激肝脏代偿性增加蛋白合成，若这一代偿合成仍不能补足蛋白丢失及降解，即出现低蛋白血症。低蛋白血症时血浆胶体渗透压降低，水分渗出至皮下形成水肿，甚至胸、腹腔出现体腔积液。肝脏代偿合成蛋白并无选择性，在增加白蛋白合成的同时，也增加了脂蛋白的合成。脂蛋白分子量大不易从尿中丢失而蓄积体内，且大量蛋白尿时脂蛋白降解酶的辅因子因分子量小也从尿中丢失，使酶活性下降而脂蛋白降解减少，这双重因素导致了高脂血症。

因此，准确测定尿蛋白量是诊断肾病综合征的前提，尿蛋白定性或尿蛋白半定量不能替代尿蛋白定量检查。

2.原发性肾病综合征的诊断

肾病综合征诊断成立后，还必须除外先天遗传性疾病及全身系统疾病导致的继发性肾病综合征，才能为原发性肾病综合征。

能引起肾病综合征的遗传性肾脏病不多。在儿科，主要见于先天性肾病综合征，包括芬兰型及非芬兰型，皆为常染色体隐性遗传。此病常在新生儿（芬兰型）或婴幼儿期（非芬兰型）发病，呈现肾病综合征及进行性肾损害，数年后即至终末肾衰竭。此病发病率不高，国内罕见，应根据发病年龄、临床病理表现及家族史来诊断本病。在内科，能引起肾病综合征的遗传肾脏病更少，仅见于极少数alport综合征病人。Alport综合征的遗传方式呈异质性，多为性染色体显性遗传及常染色体显性遗传，近年已有常染色体隐性遗传报道。此病在10岁前发病，以血尿（100％病有血尿）、蛋白尿（多为少量蛋白尿，仅极少数呈现大量蛋白尿及肾病综合征）、进行性肾功能减退为主要表现，并常伴神经性耳聋及眼疾（球性晶体及黄斑病变）。本病属性染色体显性遗传时，家族中男性病人病情常明显重于女性，男性多于30岁死亡。肾脏组织电镜检查证实本病主要病变在肾小球基底膜，可见增厚与变薄的基底膜相间，在增厚的基底膜中致密带变宽并纵向劈裂成网，故根据疾病临床表现（肾、耳、眼病变）、病理特点（基底膜病变）及家族史，诊断本病并不困难。

能继发肾病综合征的全身系统性疾病却很多，应十分小心地一一除外。如何发现这类继发性肾病综合征？以下两点可提示：①事先已知病人有全身系统性疾病，且知该病可继发肾小球损害，病人在此系统性疾病中出现肾病综合征应首先考虑为继发性肾病综合征。②事先并未发现全身系统性疾病存在，病人仅以肾病综合征就诊，也不要贸然下原发性肾病综合征诊断，仍必须依据病人年龄、性别特点考虑有关系统性疾病可能，仔细做相应检查。例如：婴儿肾病综合征应仔细检查有无先天性梅毒，青中年女性肾病综合征仔细检查有无系统性红斑狼疮；中老年肾病综合征应仔细检查有无代谢性疾病（糖尿病、淀粉样变等）及肿瘤（多发性骨髓瘤等）。第②很重要，常被没有经验的医生忽略。

常见的系统性疾病所致的肾病综合征主要有：

过敏性紫癜性肾炎好发于少年儿童。有典型的皮疹，可伴关节痛、腹痛及黑便，常在皮疹后1-4周出现血尿及蛋白尿，部分病人呈现肾病综合征，肾组织病理多为系膜增生性肾炎，系膜区有IgA及补体C3呈颗粒样沉积。典型皮疹能提示本病诊断，肾穿刺病理检查能进一步帮助诊断。

狼疮性肾炎好发于青、中年女性。常有发热、皮疹（蝶形红斑及光过敏）、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统（心、肾、血液及神经等）累表现。化验血清补受体C₃下降，多种自身抗体阳性，肾脏受累时部分病人呈肾病综合征。临床呈肾病综合征的狼疮性肾炎病理多属IV型（弥漫增生型）或V型（膜型）。狼疮性肾炎必须依靠肾穿刺病理检查分型。

糖尿病肾病好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害，最初呈现白蛋白尿，以后逐渐进展成大量蛋白尿，出现肾病综合征时糖尿病病程已达10年以上。此后病情进展更快，3-5年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。由于出现肾病综合征前患者已有10多年糖尿病史，故此肾病不易误诊、漏诊。

肾淀粉样变性病好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种，前者病因不清，主要侵犯心、肾、消化道（包括舌）、皮肤及神经；后者常经常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病，主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大，常出现肾病综合征。此病确诊需做组织活检（牙龈、舌、直肠、肾或肝活检）病理检查，病变组织刚果红染色阳性，电镜检查可见无序排列的细纤维为病理特点。

骨髓瘤肾损害好发于中、老年，男多于女。常有下列表现：骨痛，扁骨X片穿凿样空洞，血清单株球蛋白增高，蛋白电泳增高，蛋白电泳M带，尿凝溶蛋白阳性，骨髓瘤可致多种肾损害，当大量轻链蛋白沉积肾小球（轻链蛋白肾病）或并发肾脏淀粉样变性病时，临床往往出现肾病综合征。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难，骨髓瘤病人一旦出现尿异常，即应做肾穿刺明确肾病性质。

3. 原发性肾病综合征的基础病诊断

原发性肾病综合征诊断成立后，还必须明确导致其发生的基础肾小球疾病，因为不同的基础病治疗方案和预后不同，因此必须进行肾穿刺病理检查。

导致原发性肾病综合征的病理类型有以下5型：

微小病变（MCD）好发于少年儿童，尤其2-6岁幼儿，但老年又有一发病高峰。患者男多于女。本病起病快，迅速出现大量蛋白尿，而后近乎100%病例呈现肾病综合征。镜下血尿发生率低（15％-20％），无肉眼血尿，也无持续性高血压及肾功能损害（严重水肿时可有一过性高血压及氮质血症，利尿后即消退）。

系膜增生性肾炎（MsPGN）好发于青少年，男多于女。有前驱感染者（占50％）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20％-30％），否则常隐袭起病。肾病综合征发生率非IgA肾病高于IgA肾病（前者约30％，后者约15％），而血尿发生率IgA肾病高于非IgA肾病（前者近乎100％，后者约70％；肉眼血尿发生率前者约60％，后者约30％）。肾功能不全及高血压则随肾脏病变由轻而重逐渐增多。此型肾炎在我国发病极高，约占原发性肾小球疾病的一半，其中IgA肾病及非IgA肾病又各约1/2，我国原发性肾病综合征中约1/3病例系由该型肾炎引起。

系膜毛细血管性肾炎（MCGN）又称膜增生性肾炎。好发于青壮年，男多于女。有前驱感染者（约占60％-70％）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20％-30％），否则亦隐袭起病。常呈肾病综合征（约占60％），伴有明显血尿（几乎100％有血尿，肉眼血尿20％），疾病常持续进展，肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50％-70％血清补体C3持续下降，对本病诊断有提示意义。

膜性肾病（MN）好发于中老年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（80％），部分病例有镜下血尿（约占40％），但无肉眼血尿。疾病进展缓慢，一般在发病5-10年后才开始出现肾功能损害及高血压。但本病极易发生血栓栓塞并发症，文献报道肾静脉血栓发生率高达30％-60％。

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）好发于青少年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（约占50%-75％），血尿发生率也很高（约75％），可见肉眼血尿（约20％）。本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。此外，本病还常出现肾性糖尿等近端肾小管功能障碍。

在已知上述各种肾小球疾病病理类型的临床表现后，即可试从临床表现推断病理诊断，以下几点可供参考中：①发病年龄：发病高峰年龄从小至老依次为MCD（儿童、少年）、MsPGN及FSGS（青少年）、MCGN(青壮年)、MN(中、老年)。②起病情况：起病急、临床呈单纯肾病综合征者，主要为MCD；感染后急性起病并呈现急性肾炎综合征者，主要为MsPGN及MCGN；隐袭起病多为MN及FSGS；而MsPGN及MCGN在无前驱感染情况下也可隐袭起病。③血尿：感染后3日内出现肉眼血尿者多为IgA肾病；无肉眼血尿，乃至无血尿者主要为MCD及MN。④肾功能不全：MCGN肾功能不全出现早、进展快；MN肾功能不全出现晚、进展慢；FSGS及重度MsPGN确诊时已多有肾功能损害；而MCD及轻度MsPGN肾功能常正常。⑤其他：IgA肾病血清IgA水平可能增高；MCGN病人血清补体常持续降低。

由于肾小球疾病有下列特点：一种病理类型可呈现多种临床表现，而一种临床表现又可来自多种病理类型，二者之间广泛存在着交叉联系，所以绝不可能完全推断正确。一般来说，临床医师根据临床表现推断病理类型的最高准确性也只有60％-70％。因此，要准确地作出原发性肾病综合征的基础诊断，仍必须进行肾穿刺病理检查。

4.肾病综合征的治疗

4.1 对症治疗-利尿消肿

导致肾病综合征水肿的机制并不单一，但是肯定有低血浆胶体渗透压（由低蛋白血症导致）因素存在，因此，欲有效利尿,静脉补充胶体液是重要措施之一。临床多静脉输注血浆代用品（如右旋糖酐或羟乙基淀粉）来提高病人血浆胶体渗透压，但应注意：①选低分子制剂（分子量2-4万道尔顿）以兼顾扩容及渗透性利尿；②应用含糖而不含钠制剂，以免氯化钠影响利尿疗效；③当尿量<400ml/d时应禁用此类药物，此时药物易滞留及堵塞肾小管，致成“渗透性肾病”，诱发急性肾衰竭。若无心功能障碍时，可每次静脉输注500ml,隔日1次，输注结束立刻从滴壶入袢利尿剂，以获取最佳利尿效果。

现在不主张输注血浆或其制品（如白蛋白）来提高胶体渗透压。因为输注的血浆或其制品均于24-48小时内经肾从尿丢失，如此将加重肾小球高滤过，严重时损伤肾小球脏层上皮细胞导致“蛋白负荷肾病”，而且滤过的蛋白将被近端肾小管上皮重吸收，过度重吸收将损伤肾小管，导致上皮细胞变性脱落。有人用血浆及其制品作为营养药频繁输注来提高病人血浆蛋白水平，则更错误。试验已证明输注血浆或白蛋白后将反馈抑制病人肝脏蛋白合成，只有弊而无利。

利尿效果不佳时，应检查病人是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿病人，可辅助应用超滤脱水消肿；利尿效果差的严重腹水病人，亦可考虑进行自身腹水浓缩回输。而病人利尿效果好时，亦需注意勿利尿过度、过猛，以免血液浓缩形成血栓，病人体重以每日下降0.5-1.0Kg为宜。

4.2主要治疗-抗免疫抗炎症

导致原发性肾病综合征的肾小球疾病几乎都是免疫介导性疾病，而且多为免疫介导性炎症，故其主要治疗必为抗免疫及抗炎症治疗。

4.2.1 合理应用各种治疗药物

类固醇激素

尽管激素治疗存在多种方案，但是一般均遵循“足量、慢减、长期维持”的用药原则。①开始用量要足：以泼尼松为例，起始剂量需达到每日1mg/kg（不过，多数国内医师主张最大量不超过60mg/d），足量（≥40mg/d）服药12周。②减撤药要慢：有效病例每2-3周减原用量的1/10，当减至20mg/d左右时疾病尤易反跳，更应谨慎。③维持用药要久：常以隔日20mg顿服作维持量，共服半年至1年或更久。起始量足有利于诱导疾病缓解，减量慢及维持用药久可预防疾病复发。

某些难治性原发性肾病综合征（尤其少数病理为微小病变或轻度系膜增生性肾炎者）可以试用甲基氢化泼尼松冲击治疗，0.5-1.0g溶于5％葡萄糖静脉点滴，隔日1次，共3次。用药期间，必须注意防止感染、水钠潴留及消化道出血等副作用。

细胞毒药物

包括盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤及长春新碱等，它们常与激素配伍应用。

此类药物中氮芥疗效最佳，但因副作用大（骨髓抑制、胃肠反应及局部刺激），临床现已少用，或仅用作二线药物（环磷酰胺疗效不佳时）。该药多在睡前从静脉点滴的三通头中推注，始量1mg/次，渐增至5mg/次，每周注射两次，直至累积量达80-100mg。

现在临床最常用环磷酰胺，每日100m口服，或200mg静脉注射，累积量达6-8g停药。该药出具有骨髓抑制作用及胃肠反应，但远比盐酸氮芥轻，此外还有中毒性肝炎、性腺抑制（主要为男性）、脱发及出血性膀胱炎等副作用，均应注意。环磷酰胺冲击疗法（每次0.75/平方米体表面积，或每次1g溶于5％葡萄糖静脉点滴，每月1次，共6次），虽已广泛应用于狼疮性肾炎（尤其肾间质病变重者），但对于原发性肾病综合征未必有特殊优越性。

苯丁酸氮芥也可用于原发性肾病综合征治疗，常用量为每日0.15-0.2mg/kg，共服8-10周，累积量达10-15mg/kg停药。该药副作用与环磷酰胺相似，但比环磷酰胺轻。

霉酚酸酯

为新型的免疫抑制剂。该药选择性作用于T、B淋巴细胞抑制免疫，而对其它体细胞无作用，故副作用小（仅轻度胃肠反应，偶有轻度贫血或白细胞减少）。霉酚酸酯也常与激素全用，剂量1-2g/d，分两次空腹口服，需持续服药1年以上。有人认为此药对膜性肾病(包括II期膜性肾病)疗效远较其它细胞毒药物良好。

环孢素A

该药选择性地作用于T淋巴细胞抑制免疫反应，临床也常与激素合用，起始用量常为5mg/kg.d，分两次口服，2-3月后缓慢减量，共服药半年至1年。服药期间定期监测药物血浓度，以保持其谷值在100-200ng/ml。该药对某些给难治性原发性肾病综合征（系膜毛细血管性肾炎除外）病例，尤其呈激素依赖性者，有一定疗效，但是该药副作用大（急、慢性肾毒性、肝毒性、高尿酸血症、高血压、齿龈增生以及多毛症等），故一般只作为二线用药。

雷公藤

中药雷公藤根（去皮）含有多甙、二萜内酯、三萜甾醇、倍半萜生物碱等30多种化学成分，现知其中某些成分主要为雷公藤多甙，故临床现用雷公藤多甙治疗原发性肾病综合症（30-60mg/d，分3次服用，也多与激素配伍）。雷公藤多甙也有一定副作用，如性腺抑制（男性精子生成减少，女性月经紊乱）、肝脏损害及外周血白细胞减少等，但比环磷酰胺轻。此外，雷公藤可导致急性肾衰竭，需注意。

4.3有区别地进行个体化治疗

应根据患者年龄、体表面积及有无相对禁忌症等调节药物药量，但是更重要的是要根据病理类型制定不同治疗方案。

4.3.1 微小病变及轻度系膜增生性肾炎所致的原发性肾病综合征

应力争将肾病综合征治疗缓解。初治者可单用激素，而且剂量可偏小，复发（尤其多次复发）病例治疗宜激素加细胞毒药物（常选环磷酰胺，亦可用盐酸氮芥，后者对减少复发似效果更佳）联合治疗，成人约有15％呈难治性肾病综合征，这些病人（尤其对激素依赖者）可试用环孢素A。

4.3.2 膜性肾病所致原发性肾病合征

Ⅱ期膜性肾病很难治疗，但是多于60％的I期膜性肾病病例肾病综合征可治疗缓解，所以应对不同病期病人制订不同治疗目标，I期病例仍应力争缓解。膜性肾病治疗应该激素及细胞毒药物（常选环磷酰胺或苯丁酸氮芥）联合应用，治疗无效时也可试用环孢素A。激素加霉酚酸酯治疗部分膜性肾病（包括Ⅱ期）病例，也有较好疗效。膜性肾病患者多为中、老年人，易发生严重药物副作用，必须注意，因此规则治疗后的无效病例（尤其Ⅱ期）应果断减、停药。此外，膜性肾病很易发生血栓栓塞并发症，应注意进行防治。

4.3.3 重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化所的原发性肾病综合征

治疗困难，常逐渐发展至终末肾衰竭，经过治疗如能减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展即为成功，不宜盲目制订过高目标。治疗时也应激素及细胞毒药物（或霉酚酸酯）联合应用，若无明显副作用，激素足量用药时间要更长（甚至6个月），减药速度要更慢，维持治疗要更久。对部分无效病例（尤其是激素依赖者），也可试用环孢素A。

4.3.4 系膜毛细血管性肾炎所致的原发性肾病综合征

此病理类型病例治疗常无效，疾病进展快，易于进入终末肾衰竭。因此，治疗目标只能定为延缓肾损害，而且不易达到。此病理类型的肾病综合征可参考上述重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化的治疗方案进行，不过，不提倡用环孢素A，因为已证实无效。有学者主张该型肾炎病人应长期服用抗血小板药物（双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d）及血管紧张素转换酶抑制剂，认为对延缓肾损害进展有益。

4.4并发症防治

4.4.1感染

感染是肾病综合征的常见并发症，包括细菌、病毒及霉菌感染等，其中以血行播散性结核及深部霉菌感染最严重，可威胁病人生命。感染的防治原则是：①不盲目给用激素及细胞毒药物的病人并用抗生素“预防”感染，这不但不能防止细播菌感染，反易导致霉菌感染发生。②病人一旦出现感染，即应尽快选用敏感、强效、无肾毒性的药物进行治疗（如血行播散性结核用异烟肼、乙胺丁醇及匹嗪酰胺四联治疗，深部霉菌感染用氟康唑静脉点滴治疗等），并加强支持疗法。③反复感染者，可辅以免疫增强剂（如胸腺肽肌肉注射、丙种球蛋白5g静脉点滴）治疗，减少感染发生。

4.4.2 血栓及栓塞

血栓及栓塞是肾病综合征的另一常见并发症，膜性肾病尤易发生。此并发症重在预防，主要措施是：①肾病综合征病人均应给予抗血小板治疗（双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d）；②血浆蛋白低于20g/L的肾病综合征病人，还应进行抗凝治疗：常予肝素钙50mg,每12小时皮下注射1次（肝素钙吸收代谢较慢，故可每日注射两次），或肝素钠25mg,每6小时皮下注射一次（肝素钠体内吸收代谢快，4-6小时作用消失，必须反复注射），以保持凝血时间（试管法）达正常2倍；③血栓栓塞一旦发生，即应尽快进行溶栓治疗（6小时内最佳，3日内仍可望有效）：临床常用尿激酶（20万单位/d静脉点滴），近年基因重组的组织型纤溶酶原激活剂（rT-PA）问世，溶栓效果优于尿激酶，亦可试用。出现血栓栓塞的病人还需持续抗凝半年以上，以防新血栓栓塞再发，此时常选口服抗凝药服用（如华法令或其它双香豆素类制剂），需保持凝血酶原时间达正常的2倍。

4.4.3 高脂血症及其并发症

只要估计NS难以迅速缓解（如激素抵抗或激素依赖性肾病综合征），脂代谢紊乱要持续较长时间，降脂治疗就应尽早开始。虽然肾病综合缓解前其脂代谢紊乱无法完全矫正，但降脂治疗仍可能减轻高脂血症，从而减少其并发症（动脉粥样硬化、血栓形成及肾脏损害）发生。

以血清胆固醇增高为主者，应首选羟甲基二酰辅酶A（HMG-GoA）还原酶抑制剂治疗；而以血清甘油三酯增高为主者，应首选纤维酸类衍生物治疗。两药均有一定的肝毒性及肌毒性，必须注意，因此两药不宜轻易并用。两药均能使双香豆素类药物抗凝作用加强，所以与双香豆素类药物并用时，后者需酌情减量。

药物治疗必须配合饮食治疗才能获得最佳效果。病人膳食应少含饱和脂肪酸和胆固醇（主要指动物油脂），而应富含多聚不饱和脂肪酸（豆油、玉米胚油和芝麻油富含η₆系脂肪酸，深海鱼油富含η₃系脂肪酸）及甾醇（向日葵油、米糖油及菜籽油富含甾醇，并应增添可溶性纤维食物（燕麦、谷类麸皮）。

4.4.4 低蛋白血症及其并发症治疗

主要治疗环节如下：①供给适当蛋白饮食。在保证患者每日食物总热量（125.5-146.1KJ/kg，即30-35cal/kg）前提下，要注意饮食蛋白的量和质。高蛋白饮食会增加尿蛋白排泄及损害肾脏，早已被废弃，目前主张每日蛋白入量以0.8-1.0g/kg为宜。近年研究发现，饮食蛋白组成（氨基酸成份）也影响尿蛋白排泄，故有学者提倡肾病综合征宜多进大豆蛋白为主的素食，而不宜多动物蛋白，此观点也应重视。②促进肝脏合成蛋白：从前多用同化激素（如苯丙酸诺龙），但疗效不著而副作用大，现已不用。北京医科大学肾脏病研究所经多年研究推荐用中药当归30g、黄芪60g煎剂每日一剂，可促进蛋白合成，现已推广应用。③减少尿中蛋白丢失：可应用ACEI（如苯拉普利、雷米普利等），该类药能减低肾小球内高压、高灌注及高滤过，并能改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白（可减少30％-50%）。近年，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂问世，该类药治疗作用在某些方面与ACEI相似，亦有良好应用前景。

肾病综合征由于体内金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白随尿丢失，导致机体铁、锌、铜等微量元素及活性维生素D缺乏，这也应通过饮食及药物补充进行治疗。其中服用25（OH）D₃或1.25（OH）2D₃治疗活性维生素D缺乏及低钙血症疗效最佳。

4.4.5 特发性肾功能衰竭

肾病综合征本身可引起一种机制欠清的特发性急性肾功能衰竭，可能与肾间质水肿压迫肾小管及原尿中大量蛋白在少尿时与Tamm-Horsfall蛋白共同形成管型堵塞肾小管，导致“肾单位内梗阻性肾病”相关。该急性肾衰竭的主要治疗措施为：①血液透析。除维持生命外，可在补充血浆制品后适当脱水，以减轻组织（包括肾间质）水肿；②利尿。对袢利尿剂仍有反应时，应积极给予，以冲刷掉阻塞肾小管的管型。③积极治疗基础肾小球病。由于导致特发性急性肾衰竭的多数原发性病例为微小病变病，故对强化治疗（如甲基强的松龙冲击治疗）反应十分良好。随着尿量增多急性肾衰竭逆转，但是基础病若为局灶节段性肾小球硬化等激素抵抗性疾病时，病人预后差，急性肾衰竭可能无法恢复。

含马兜铃酸中药肾损害的诊断与辨证治疗

陕西省中医医院肾病中心 程小红

摘要本文论述了含马兜铃酸中药肾损害的诊断与中医辨症治疗。有服用含马兜铃酸中药及其制剂的用药史，根据临床表现及病理改变诊断分为急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病、肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病三种类型；中医辨证分为脾肾气虚、气阴两虚、肾阳虚衰、脾虚湿困四型，病变过程中多兼挟痰、瘀等实邪，呈现本虚标实或虚实挟杂之证，在辨证基础上随症加减选药亦不可忽视。

主题词

1964年我国首次报道了两例病人因服用大剂量木通导致急性肾衰竭，以后偶有相关的个例报道。1993年比利时学者发现2名妇女因服含“防己”的减肥药而出现进行性肾损害，称为“中草药肾病”。近几年来，国内大量的临床研究和实验研究均证实，导致肾损害的中药大多含有共同的成份--马兜铃酸，故国内学者建议称为“马兜铃酸肾病”。

目前，含马兜铃酸中药所致的肾损害已引起医学界和政府有关部门的高度重视，但基层医务人员仍对此种肾损害缺乏认识，致使含马兜铃酸中药肾损害的发病有增加趋势。因此，加强对含马兜铃酸中药肾损害的认识与防治工作，具有有重要意义。

1.临床上如何诊断含马兜铃酸中药所致的肾损害

1.1有服用含马兜铃酸中药及其制剂的用药史目前研究发现，单味中药关木通、马兜铃、广防己、青木香、天仙藤、寻骨风、朱砂莲、细辛等含有马兜铃酸。含马兜铃酸中药的中成药制剂有二百余种，常用的中成药如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸、八正合剂、八正丸、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、止嗽化痰丸等。常因短期大剂量或持续小剂量服用含马兜铃酸中药及其制剂导致肾损害，小量间断服用含马兜铃酸中药及其制剂亦可致病。

1.2临床表现及病理改变含马兜铃酸中药所致的肾损害，临床表现及病理改变主要有三种类型^[1]。①急性马兜铃酸肾病：多见于短期内大剂量服用含马兜铃酸中药及其制剂者。肾脏病变表现：常呈非少尿性或少尿性急性肾功能衰竭，可伴近端及远端肾小管功能障碍，短期内血肌酐升高、糖尿阳性、尿渗透压降低、尿酶明显增高。尿常规检查有蛋白尿，可有少量红细胞、白细胞及管型。肾外表现：一般无高血压，常有轻度贫血，可有恶心、呕吐、上腹不适等消化道症状以及肝功能异常、神经系统损害等。病理表现：免疫荧光检查阴性；光镜检查肾小球基本正常，主要表现为急性肾小管坏死，肾间质水肿，小动脉内皮细胞肿胀；电镜检查支持光镜检查病理改变。②慢性马兜铃酸肾病：多因持续小剂量服用含马兜铃酸中物及其制剂引起，部分可由重症急性马兜铃酸肾病迁延而来。肾脏病变表现：夜尿增是常见的首发症状，而后逐渐出现肾功能衰竭表现。尿化验常见糖尿阳性、尿渗透压降低、轻微蛋白尿、少量红细胞、白细胞及管型。早期肾功能检查以肾小管功能损伤为明显，后期出现氮质血症，肾功能损害常呈进行性，经数月至2～3年进入肾功能衰竭。肾外表现：病程中常伴轻至中度高血压，贫血出现较早、较重。B超检查肾脏体积常缩小，可见两肾大小不对称。长期小剂量服用含马兜铃酸中物及其制剂者，部分患者可伴发泌尿系统肿瘤。病理表现：免疫荧光检查常阴性；光镜检查可见肾小球、肾小管、肾间质和小动脉均受累；肾间质呈寡细胞性纤维化，肾小管萎缩或消失，肾小球基底膜缺血性皱缩，毛细血管袢塌陷，逐渐进展为缺血性硬化，小动脉管壁增厚；电镜检查可见肾间质有束状胶原纤维，肾小管基底膜增厚，肾小球基底膜皱缩及毛细血管壁塌陷。③肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病：常发生在小剂量间断服用含马兜铃酸中药及其制剂者。肾脏病变表现：尿浓缩功能减退，尿渗透压降低。多有夜尿增多，实验室检查常表现为远端（Ⅰ型）或/和近端（Ⅱ型）肾小管酸中毒，可出现范可尼综合征，血肌酐及尿素氮升高不明显。肾外表现：多有乏力、口渴、多饮、多尿等症状。病理表现：免疫荧光检查常阴性；光镜检查肾小球正常，肾间质无明显病变，部分患者肾间质呈轻度灶状寡细胞性纤维化，主要表现为肾小管上皮细胞扁平，部分崩解脱落，小动脉壁增厚；电镜检查支持光镜检查病理改变。

2.中医辨证分型与治疗根据临床观察，含马兜酸中药肾损害常见以下几种证型：

2.1 脾肾气虚症状：面色萎黄或苍白无华，神疲乏力，倦怠嗜睡，表情淡漠，食少纳呆，腰膝酸软，畏寒肢冷，小便清长，夜尿量增多，形体瘦弱，舌质淡红，舌苔薄白，脉沉濡细。治则：健脾益肾。方药：六君子汤合金匮肾气汤加减，党参、白术、茯苓、陈皮、砂仁、山药、熟地、山萸肉、丹皮、肉桂、附子、炒杜仲等。

2.2 气阴两虚症状：面色无华，短气乏力，自汗或盗汗，形体消瘦，口舌干燥，夜尿增多，或尿量减少，五心烦热，舌红少苔，脉细数。治则：益气养阴。方药：参芪地黄汤加减，人参、黄芪、生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、麦冬、草石斛等。

2.3 肾阳虚衰症状：夜尿增多，小便清长，畏寒肢冷，腰膝酸软，神疲乏力，舌质淡红，舌苔薄白，脉沉细无力。治则：温肾助阳。方药：右归丸加减，附子、肉桂、熟地、山药、山萸肉、菟丝子、鹿茸、仙灵脾、冬虫夏草、炒杜仲、党参、白术等。

2.4 脾虚湿困症状：脘闷纳呆，腹胀便溏，恶心欲吐，倦怠乏力，尿量减少，舌质淡胖，舌苔白腻，脉沉滑。治则：健脾化湿。方药：苏叶黄连汤合六君子汤加减，紫苏叶、黄连、党参、白术、茯苓、陈皮、半夏、砂仁、生姜、竹茹等。

3.中医辨治体会关于含马兜铃酸中药肾损害的治疗，目前中西医均无成熟的治疗方案。对于急性马兜铃酸肾病及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，西医治疗多以中等剂量的泼尼松龙口服，有透析指征时给予透析治疗，部分患者经治疗后肾功能有一定程度的恢复，而对慢性马兜铃酸肾病尚无有效治疗措施。临床观察发现，慢性马兜铃酸肾病予以中医辩证施治，对改善临床症状、延缓肾功能恶化有一定的效果。对急性马兜铃酸肾病及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，在口服泼尼松龙治疗的同时予中药辨证治疗，可提高临床疗效、延缓肾脏纤维化的速度。含马兜铃酸中药所致的肾损害，主要表现为肾小管功能障碍，低甲血症、代谢性酸中毒、贫血较常见，中医证型特点多以脾虚或肾虚为本，病变过程中多兼挟痰、瘀等实邪，呈现本虚标实或虚实挟杂之证，故在辨证基础上随症加减选药亦不可忽视。其基本病理改变主要在肾小管及肾间质，肾间质纤维化是导致肾功能衰竭直至尿毒症的关键环节，而肾间质纤维化的特征与中医“痰”、“瘀”致病特点相似，祛瘀化痰、软坚散结之品如鳖甲、王不留行、姜黄等，在各证型中均可伍用。大量的实验研究证明，活血化瘀类中药多有抗纤维化作用，治疗含马兜铃酸中药所致的肾损害时，在辨证施治的同时，应重视活血化痰类药物的应用与研究。

参考文献

1 谌贻璞，陈文.马兜铃酸肾病的研究进展.肾脏病与透析肾移植杂志,2002;1:63~64

急性肾衰竭关注的几个问题

第三军医大学西南医院肾科 王汉民 吴雄飞

急性肾衰竭（ARF）尤其是复杂性ARF仍然是我们治疗面临的难题，其临床病情错综复杂，涉及多个脏器损害，治疗难度大，存活率至今仍无明显提高。下面就近年来ARF关注的几个问题与大家一起进行讨论。

一、ARF定义和诊断

ARF的广义定义是指由于各种原因使双肾排泄功能在短期（数小时至数周）内迅速减退，肾小球滤过率下降至正常值的50%以下，伴有血尿素氮、肌酐等含氮产物潴留，并引起水、电解质及酸碱平衡失调等急性尿毒症症状。

狭义的ARF即指急性肾小管坏死（ATN）。

但实际上我们对ARF的定义是模糊的，ARF的定义范围很大。目前正在使用的ARF定义至少有30种，其实到现在我们还不知道什么是真正的ARF。

真正的ARF定义应是生理和病理生理相结合、临床基础研究与流行病学相结合。文字上的ARF定义需要经过一段时间的实践检验，才能确定他的正确性和临床有效性。

对于ARF的诊断除非出现明显的尿量减少或肾功能急剧下降，否则ARF早期多无明显的症状和体征，需要进行肾功能检查才能发现。

ARF的诊断包括明确是否存在急性肾衰（以及与慢性肾衰竭的鉴别）、ARF的病因和发病危险因素、有无威胁生命的紧急情况如严重的高钾血症和急性左心衰竭、是否存在高分解代谢状态等。

1.判断是否存在ARF：存在引起ARF危险因素时，应高度警惕有无ARF的发生，有些病人很少注意自己的尿量和尿颜色的改变。在缺少临床资料时，须仔细监测液体出入量、每日体重及血压的变化，同时检测血肌酐、尿素氮和电解质的变化，一旦血肌酐和尿素氮明显升高，还须明确既往有无慢性肾脏疾病（如既往有无尿检异常、水肿、夜尿增多、高血压、贫血、皮肤搔痒等），肾脏体积大小的影像学检查等。

2. ARF的病因诊断：ARF的病因非常多，而且病因诊断与预后密切相关，因此病因诊断十分重要。有些ARF的病因很容易找到，但有些病因，尤其是存在肾实质性疾病或一些少见疾病时寻找病因比较困难，这时对患者行肾活检病理检查可能会提供一些有益的线索。ARF的病因诊断常按以下步骤进行：①是否存在尿路梗阻；②有无肾前性因素和肾毒性因素；③有无急性肾血管病变（如肾动脉栓塞或血栓形成等）；④是否存在肾小球肾炎、间质性肾炎、小血管炎或其他一些少见疾病。

3.血症、肾毒性药物（如造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、某些中药等）等医源行因素有关。相同的危险因素作用于不同的个体所导致预后不同，如患者是高龄还是儿童，是否伴有进食不足或明显呕吐、腹泻、大量失水、出血，有无机械通气，是否有心肺疾病等都影响ARF的发生和发展。发病危险因素的判断：ARF的发生多数与肾脏灌注不足、败血症或脓毒

4.

二、ARF流行病学和预后

迄今为止ARF仍是威胁人类生命的危重病症，第二次世界大战时其死亡率高达91%，越南战争时期由于透析技术的应用，其死亡率降为68%。近年来单纯ARF的死亡率为7%~23%，而复杂性ARF（ICU中）的死亡率仍高达50%~80%。

ARF的死亡率取决于原发病的严重程度，以往的研究表明，ARF的病因不同，其死亡率有明显差别，如缺血性原因者死亡率为30%，而中毒性原因者死亡率仅为10%。

ARF的预后与病情的严重程度有关，反映ARF病情严重程度的临床评分系统很多，比较常用的有急性生理学和慢性健康状况评估（APACHE）、简化的急性生理学评分（SAPS）、脏器系统衰竭评分（OSF）、急性肾小管坏死严重性指数（ATN-ISI）评分等。我们应用APACHEⅢ评分系统对多器官功能障碍综合征伴ARF患者进行的初步评分表明，APACHEⅢ评分得分越高者，其预后越差。

ARF死亡较高的独立预后因素有：有心血管疾病者死亡率增加，心脏外科病人伴有ARF需要透析者死亡率为63%，而无肾功能损害者不需要透析者死亡率仅为4.3%。

近年的重症疾病评分及ARF预后差的指标有：高龄、机械通气、脓毒综合征、少尿、急性心衰、消化道出血、器官移植、糖尿病、肝衰竭、DIC、低血压或血容量不足、高胆红素血症、低白蛋白血症、严重乳酸酸中毒、ALT升高、恶性疾病、血小板计数低、低肌酐水平。

三、ARF发病机理

国外有一组资料表明，在急性肾小管坏死（ATN）的原因中，脓毒症占48%，血流动力学异常（除外脓毒症）占32%，肾毒性因素占20%，包括ACEI、非甾体类抗炎药、造影剂、抗生素（庆大霉素、两性霉素）、色素性肾病、DIC等。

ARF的发病机理十分复杂，涉及多种因素，目前仍未完全阐明。不同病因、病情和病变的不同时期，发病的机制不完全相同，目前尚无一种学说能圆满解释其机理。既往发病机理研究的重点是肾缺血和（或）肾毒性因素引起的肾小管损伤学说，近年来则主要是缺血再灌注、细胞代谢障碍以及肾血流动力学变化引起的肾损伤学说和宿主反应的基因多态性。

肾血流动力学变化主要是指肾脏在受到缺血、肾毒性等因素作用下，通过一些血管活性物质（内皮素、一氧化氮、前列腺素、血管紧张素等）的作用使肾脏血流灌注下降及肾内血管收缩，肾内血流分布异常，外髓区呈低灌注状态。可用下述简图表示：

各种原因持续进行或发展（肾前性）肾血流自身调节异常肾髓质缺血缺氧 ATN肾皮质坏死

细胞代谢障碍主要是指各种原因所导致的肾小管上皮细胞损伤和破坏，使其功能丧失。涉及到细胞能量代谢障碍，肾脏内炎症介质的合成和释放异常引起的肾组织内炎症反应，氧自由基产生导致细胞的直接损伤，这些作用的最终结果使肾小管上皮细胞发生坏死和脱落，导致肾小管功能障碍。

ATN小管阻塞肾小球滤液外漏通过管球反馈进一步加重血流动力学异常，影响肾小球血液循环，如此形成恶性循环进一步加重肾脏损伤。

人类基因组计划显示两个不相关的人99.9%的DNA序列是相同的，基因多态性决定了不同的个体对炎症等应激的免疫反应的程度不同，这影响着炎症介质的产生和不同个体对ARF的易感性。在2005年3《美国肾病杂志》（AmericanJournal of KidneyDisease）上Stafford-Smith等研究了特殊的基因变异体是否可预测哪些患者在主动脉冠状动脉手术后最可能发生肾损害，他们采集了在杜克大学医院做手术的1671例患者的血样。发现以前与肾损害相关的12例受试者的两个等位基因（白细胞介素6-572C和血管紧张素原842C）与白种人的肾损害强相关，当两个等位基因同时存在时，肾滤过率降低了50%以上。对于非洲裔美国人，eNOS894T及血管紧张素转换酶缺失和插入与肾滤过率降低60%相关。

四、ARF的药物防治

对于ARF的预防，应注意以下几点：尽量避免应用氨基糖苷类药物，因为33%的肾毒性发生在治疗剂量；若应用两性霉素，要充分盐水水化或应用脂质体形式；在应用造影剂后要盐水水化或给予N-乙酰半胱氨酸。

在支持治疗方面，要维持肾灌注压，避免进一步肾毒性损害，及时给予足够的肾脏替代治疗。低血压损害肾自身调节，要求维持平均动脉压（MAP）>80mmHg，若MAP为67mmHg，则GFR下降33%，维持MAP可增加肾灌注和血流量。

目前防治ARF的常用药物有：甘露醇、速尿、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸（抗氧化剂）、茶碱类（对抗腺苷，扩张肾血管）、抗炎性介质（脓毒症和器官移植）或/和抗ICAM抗体（对缺血性损伤未证明其有效性）、钙拮抗剂、利钠肽（心房利钠肽）、生长因子（胰岛素样、内皮细胞、肝细胞）、内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂（甘氨酸茶碱）、甲状腺素、氧自由基清除剂、血栓素受体拮抗剂、血小板活化因子抑制剂等。在应用多巴胺时，肾剂量多巴胺（1~3ug/kg/min）可通过DA-1受体，扩张入球小A，使肾血流量增加。但随机双盲对照临床实验结果显示没有益处（Lancet，2000，356:2139-43），因为多巴胺增加mTAL液量，增加氧的需求，使髓质缺氧加重。

心房利钠肽及重组人胰岛素样生长因子治疗ARF(多中心)的临床试验结果并未显示出辽效，因为促进肾小管上皮细胞再生的药物均需在损伤后48小时内给予（IGF24小时内给予）才能有效，而临床给要常常太晚而失去了最佳治疗时机。

五、ARF的营养问题

当发生肾脏功能障碍或肾脏疾病时，应对患者的营养成分摄入作相应调整，其一可减轻肾脏负担，确保现有生理功能的正常进行；其二可维持患者的营养需要，增加抵抗疾病的能力。ARF时患者的代谢和营养状态变化很大，营养状态与ARF的预后密切相关。

ARF时代谢因素常影响营养状态，在ARF患者常存在高分解代谢，透析不充分、透析膜的生物相容性、透析过程营养物质（氨基酸和蛋白质）的丢失都会使代谢增强；此外肾衰竭病因和伴发疾病，可使细胞因子产生增加和蛋白分解作用增强，某些药物（如糖皮质激素）、激素和代谢紊乱（如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、PTH增加）会使代谢增强，尿毒症毒素可能增加蛋白分解代谢。高分解代谢本身可引起机体对胰岛素的拮抗，并可使肝葡萄糖产生增加，对葡萄糖处理减少。ARF引起蛋白质分解导致负氮平衡，与蛋白质摄入和合成减少或分解增加有关。

有关ARF营养不良的防治很早就有研究，1973 年Abel等(发表于NEJM)给ARF患者必须氨基酸治疗，结果显示治疗组存活和肾脏恢复得到改善。1975年Baek 等(发表于Surg GynObs)进行的前瞻性队列研究结果显示必需氨基酸＋非必需氨基酸治疗组ARF患者死亡率下降。1982年Burtlett等(发表于Surgery) 56个ARF和MOF患者进行代谢实验研究，显示出存活组与非存活组病人总能量平衡有显著差异。1996年Fiaccodori(发表于JASN)对187个ARF病人连续评估营养状况，结果为营养不良者死亡率明显升高（48% vs29%）。

营养状态的测定指标包括生化指标：有白蛋白、前白蛋白、IGF-1、转铁蛋白；身体成分测量：主要为人体测量，但结果不敏感，依赖于细胞外容量而变化；肌酐动力学：需要稳定的状态；生物电阻抗方法：在ARF证实结果不可靠。

ARF营养不良的处理：①补充蛋白质和热量；②充分的肾脏支持（清除液体）；③若允许尽可能经肠道营养；④蛋白合成和/或抗炎介质的干预。多数研究结果发现，ARF时营养治疗有助于肾功能的恢复，维持热量可增加病人存活，维持蛋白摄入可增加肾功能的恢复，ARF时营养支持的目的是防止或减少营养不良的发生。

在蛋白质和热量的补充方面，一般主张给予热量25~35kcal/kg/d，蛋白1.0~1.2g/kg/d，而给予过多蛋白摄入>1.2~1.4g/kg/d可明显增加尿素产生，未能证明有明显益处。ARF患者热量供给过多的风险有：增加CO2产生，诱发呼吸衰竭；使儿茶酚胺释放增加；增加蛋白质分解代谢；增加肝脂肪变性；ARF相关的其他问题（如电解质紊乱、液体过多、尿毒症毒素等）。

在应用蛋白合成和抗炎性介质药物方面，动物实验研究证实：重组人胰岛素样生长因子-1(由70个氨基酸多肽组成、与胰岛素同源、有生长激素和类似胰岛素的作用)可促进蛋白合成，增加肾血浆流量和肾小球率过率，促进肾功能恢复（血管活性，促有丝分裂作用）。a-MSH（a黑色素细胞刺激素）有重要的抗炎性介质作用，可减轻肾损伤。IL-10可抑制TNF-a、ICAM-1mRNA，并可抑制细胞周期活性及中性粒细胞活性。但上述研究结果在临床应用中表明尚不能改善ARF患者的临床过程。

在进行营养治疗时应注意以下几点：①避免水过多或电解质紊乱；②严格控制钠、钾、磷、镁、钙及微量元素的补充；③适当使用胰岛素以维持正常血糖水平。

六、ARF的透析问题

ARF透析需解决的问题：透析的时机（何时开始肾替代治疗），透析膜的生物相容性，透析治疗的方式（选用何种透析治疗），透析治疗的剂量等。

关于透析的时机，多主张在ARF初期（受到应激并处理病因后尿量无增多）即实施治疗，即处理病因并注射速尿400mg后6小时尿量无增多时即可行透析治疗，有研究表明，早期透析组死亡率（33%）明显低于对照组（52.9%）。

单纯性ARF的透析指征为：液体负荷过度（容量过多）；代谢性酸中毒（pH<7.15）；高钾血症（血K>6.5mmol/L）；伴有症状的严重低钠血症（血Na<120mmol/L）；心包炎；明显的尿毒症症状；高分解代谢状态；清除毒素的需要。

复杂性ARF的透析指征为：威胁生命的指征----高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、尿毒症并发症。

透析治疗的目的：维持水电解质、酸碱和其他溶质的稳定；防止肾脏进一步损伤；促进肾脏的恢复；为其它支持疗法创造条件。

肾脏支持治疗的指征为：补充营养的需要；充血性心衰清除液体；心肺旁路清除液体与炎症介质；败血症时调节细胞因子平衡；肿瘤溶解综合征；ARDS时液体平衡；挤压综合征时清除内源性毒素。

上述透析指征不再提血肌酐（Scr）的绝对值，是由于Scr水平不能区分肾前性氮质血症与ARF；GFR下降时肾小管分泌Cr增多，当GRF<15ml/min时，Scr高估GFR50%甚至100%；ARF是非稳定状态，早期GFR已明显下降，但Scr尚未明显升高，Scr达到稳定水平约需1周；以Scr3.5~4.5mg/dl可能丧失治疗时机。

常用透析器的膜材料有纤维素膜和人工合成膜，不同膜材料的生物相容性差异很大。纤维素膜容易激活补体成分C3a、C5a、C5b-9的释放；可使中性粒细胞活化，增加粘附分子的表达，蛋白分解酶的释放及活性氧的释放；也可使单核细胞活化，增加TNF-a和IL-1b的转录。

生物相容性差的透析膜活化凝血和补体系统、活化中性粒细胞、诱发炎症反应，损伤肾脏和其他器官。有研究表明透析膜的种类影响ARF的存活率和肾功能恢复，如PMMA膜组40%（8/20）发展成少尿型ARF，铜仿膜组75%发展成少尿型ARF。荟萃分析认为ARF合成膜存活率为62%，铜仿膜为55%。

目前应用的血液净化方式有：腹膜透析（PD）、每日血液透析（HD）、隔日HD和连续性肾脏替代治疗（continuous renalreplacement therapy, CRRT），延长的每天透析（extended daily dialysis,EDD），缓慢低效透析（slow low-effeciency dialysis, SLED），持续流动腹膜透析（continuousflow peritoneal dialysis, CFPD）等。

透析方式的选择原则为：复杂性ARF首选CRRT，单纯性ARF首选IHD；血流动力学不稳定者首选CRRT；需要连续性清除炎症介质者首选CRRT；需要清除大量液体或需要持续营养支持者首选CRRT。

关于透析治疗的剂量，目前尚无统一意见。但对ARF进行透析治疗时应考虑以下问题：ARF不同于CRF，ARF透析时低血压发生率高，不能用太大的血流量。无肝素透析使实际HD时间减少，透析器容易凝血。临时血管通路的再循环，使实际血流量减少。因此ARF实际透析剂量低于处方剂量。

总之，ARF的防治仍面临许多挑战，对其治疗模式和透析治疗的剂量等问题都需要进一步研究

慢性肾功能衰竭的中西医诊治及研究进展

陕西省中医医院肾病中心 戴双明

一、概述

[定义]

慢性肾功能衰竭（CRF）是指发生在各种慢性肾脏疾病后期的一种临床综合症。

它以肾功能减退即代谢产物的储留、水、电解质、酸碱平衡失调以及某些内分泌功能异常为主要表现。

它常是肾脏及与肾脏有关疾病的最终归宿，也是肾脏疾病中的一个常见、多发的综合症。

欧美报告每年一百万人群中有60—70人进入此期，有人统计我国每年每一百万人口中有90—100人进入肾功能衰竭阶段。

“各种慢性肾脏疾病”是指原发与继发的肾脏疾病。原发病如慢性肾小球肾炎、肾病综合症等，继发的如糖尿病肾病、系统性红斑痕疮等。

慢性肾功能衰竭要经过一个相对较长的逐渐发展过程，短则数日，长则数十年。这一发展过程的长短与原发病的性质、病理类型、有无活动性、肾组织的损害程度，剩余肾单位的多少、有无加剧肾损害的因素（如未控制的高血压、过分摄入的蛋白质、严重感染、创伤、损肾药物的应用、尿路梗阻、血容量的不足等）与患者、家属以及医生对肾损害的认识，是否及时诊断，正确治疗等均有一定关系。

二、[病因]

各种疾病影响到肾脏，并持续进展恶化均可能引起CRF。其发病原因按肾脏病变的解剖部位或引起肾脏病变的原因可作以下分类。

1、肾小球病变引起的：（1）原发性肾小球疾病：各种病理类型的原发性慢性肾小球肾炎（如系膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、系膜毛细血管肾小球肾炎等）。（2）原发性IGA肾病等。

2、肾小管间质病变引起慢性肾盂肾炎、慢性肾小管一间质性肾炎（如间质性肾炎）。

3、肾血管性疾病引起的。如肾小动脉硬化症、恶性高血压、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成等。

4、尿路梗阻性病变引起。如尿路结石、肿瘤、前列腺肥大、输尿管狭窄、膀胱颈梗阻、神经性膀胱等。

5、自身免疫性与结缔组织疾病引起。如系统性红斑狼疮性肾炎、原发性系统性血管炎致肾脏损害、过敏性紫癜性肾炎、肺出血——肾炎综合症、干燥综合症性肾损害等。

6、感染性肾损害。如肾结核、败血症性肾损害等。

7、代谢性疾病引起。如糖尿病、高尿酸性肾病、肾淀粉样变等。

8、血液病引起。如多发骨髓瘤性肾病、巨球蛋白血症、冷球蛋白血症性肾病、溶血性尿毒症、镰状细胞贫血等。

9、肝脏病引起。如乙肝相关性肾炎、肝硬化引起肾损害、肝肾综合症等。

10、肾囊肿与肿瘤引起。如多囊肾、肾癌等。

11、先天性、遗传性肾脏病。

12、其他。如放射性肾病等。

引起慢性肾衰的原因是多种多样的，但在原发性疾病中以慢性肾小球肾炎与间质性肾炎为最多，继发性中以糖尿病肾病为最多。

我国有报告慢性肾小球肾病发生CRF占64.5%，间质性肾病占19%。在欧美、日本等发达国家、血透治疗的CRF中以糖尿病为第一位（27.7%）、高血压为22.7%，肾小球肾炎已由原来的第一位变为第三，占21.2%。

鉴于慢性肾小球肾炎和慢性间质性肾病是CRF的主要病因，且后者不少尚为可治性，故应予以鉴别，其要点是：（1）有无高血压与水肿：慢性肾小球肾炎在CRF前与后大多伴有明显高血压与水肿，而间质性肾炎在肾衰前常无、肾衰后即使有也较轻；（2）蛋白尿：慢性肾小球肾炎往常有蛋白尿、量多，并以中分子、大分子为多并伴各类管型；间质性肾炎蛋白尿较少，总量常＜1.5g/24h，并以小分子量蛋白尿为主；（3）肾小球滤过功能损害：以慢性肾小球肾炎为明显，并较早出现；间质性肾炎较轻，而肾小管功能损害较早甚至早于氮质血症及较明显；（4）双侧肾大小：慢性肾小球肾炎双肾往往对称、均匀缩小；而间质性肾炎双侧肾可以不对称缩小，外形不规则，可发现肾盂肾盏变形等。

如果诊断为肾小球肾炎首先须排除继发于全身疾病的可能，尤其是系统性红班狼疮、糖尿病等。如果诊断为慢性间质性肾炎，则必须分清（1）原发于肾间质的疾病如慢性肾盂肾炎，还是肾结核还是镇痛剂肾病等；（2）继发性：需考虑梗阻性肾病、痛风性肾病、多发性骨髓瘤性肾病等，大多数间质性肾病，在进入终末期之间还是可治的并可延缓肾功能的继续恶化；并且间质性肾炎发生的CRF，一般病情恶化相对缓慢，存活期较长。

三、发病机制

众多研究表明，无论何种原发病进入终末期肾病阶段时，肾组织具有相同的病理改变，这也支持不同肾病所致肾功能衰竭的发展存在共同的病理性机制，CRF的发展即是肾硬化的发展，它包括肾小球细胞的增殖、细胞外基质（ECM）的沉积、肾小球毛细血管的塌陷、肾间质肾小管细胞萎缩、单核细胞浸润、纤维母细胞增殖和ECM沉积，最终引起肾小球硬化和小管间质纤维化。CRF的发病机制十分复杂，已发现许多因素与之相关，但系统的、完整的发病机制尚未阐明。

（一）蛋白尿与CRF

蛋白尿不仅是肾脏受损的标志，更是导致各种不同肾病进行性发展的重要原因之一。许多研究资料显示，24小时尿蛋白量越多，肾功能下隆速度越快。通过限制蛋白的饮食，或控制血压和使用ACEI药物等，蛋白尿的减少可以延缓肾功能衰竭的进展。

系膜区细胞可受多种成分蛋白的影响，其中以LCL、VLDL及相应的脂蛋白与系膜细胞受体结合后产生的作用最明显，如增加转录因子C-fos、C-jud和PDGF的表达。系膜区蛋白的异常增多还引起趋化因子和骨调素表达增多、肾间质炎症细胞的浸润。上述反应将导致系膜细胞增生、肥大、细胞外基质在系膜区和毛细血管基底膜内沉积。肾小管中的蛋白不但可以造成近端小管刷状缘的破坏影响肾小管功能，而更重的是小管上皮细胞吞噬过多蛋白后引起细胞生物学性质的改变、细胞内溶菌酶破裂并释放到肾间质中、化学趋向因子表达增多，导致肾间质单核细胞化学趋向因子和骨调素增多，引起原噬细胞浸润和纤维细胞激活，最终导致间质的炎症和纤维化。

（二）高血压与CRF

高血压即可以是肾病的原因。如高血压性肾病、更是各种慢性肾脏疾病最常见的症状之一。许多研究表明，无论是高血压性肾病还是其他原发性肾病，血压的升高会加速肾功能的减退。入球小动静脉阻力下降，体循环的高血压可以传导到肾小球毛细血管、引起肾小球内的高血压。肾血流量增加和GFR增加、增高的肾小球毛细血管内静水压（PGC）导致蛋白滤过增加和毛细血管内皮损伤，引起细胞因子和其他液性介质的释放，从而促进肾组织的纤维化。

（三）血流动力学的改变

实验证实残存肾单位存在高灌注、高压力和高滤过“三高”现象。“三高”很可能是通过机械性因素造成残存肾单位的进一步被破坏。此外，“三高”促使肾小球基底膜改变，血浆中大分子物质通过毛细血管壁滞留于系膜内、刺激系膜细胞增生、促发细胞外基质形成，系膜区扩张、最终导致肾小球硬化。

（四）矫枉失衡学说

20世纪70年代初期对CRF的发病机制提出了有价值的矫枉失衡学说。该学说认为，CRF患者残存肾单位对体内许多代谢物质的排泄进行了重要的代偿性调节，同时，机体动员许多因素参与此项调节，以期在某一方面达到新的平衡。然而这种调节会给其他某些方面带来不平衡。

支持矫枉失衡学说常以磷酸盐控制系统为例进行阐述。CRF患者的功能肾单位减少，肾小球滤过率下降，尿磷排泄减少，血磷随之增高。血磷升高使血清游离钙减少，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素（PTH）。甲状旁腺激素作用于肾小管上皮细胞，使尿磷排泄量增加，血磷与血钙相继恢复正常。肾衰发展过程中，血磷会再度升高。然而血中甲状旁腺激素呈现持续增高，仍难以纠正高磷血症；如此周而复始，终于出现继发性甲状旁腺功能亢进。甲状旁腺激素浓度明显增高，可引起一系列尿毒症症状，因而公认甲状旁腺激素是导致尿毒症的主要毒性物质。

（五）肾小管高代谢学说

每个残存肾单位的平均耗氧量明显增加，组织内RNA、DNA及蛋白质合成能力增加，反映CRF时残余肾单位处于高代谢状态。其间，肾组织的形态变化表现为近曲小管上皮细胞肥大和增生，远曲小管细胞表面面积扩展。ATP合成增加导致线粒体耗氧增多，造成脂质过氧化作用增强，氧自由基生成增加。脂质过氧化物的降解产物丙二醛（MDA）含量进行性增多，能使蛋白质和核酸受损，导致细胞和组织损伤，肾单位损害进行性加重。

（六）脂质代谢紊乱学说

任何类型的慢性肾脏疾病患者，无论病因如何，几乎都可发生脂质代谢紊乱。许多临床现象及动物实验资料表明，脂质具有肾毒性。脂质代谢紊乱可能是慢性肾脏病进行性恶化的重要因素之一。通过限制饮食或应用降脂药物纠正高脂血症，可明显减轻蛋白尿和肾组织损伤，改善其肾功能。

目前认为脂代谢异常可能通过直接损伤肾组织，或通过前列腺素合成紊乱，促进系膜细胞增殖影响免疫系统等机制导致进行性肾损伤。

（七）肾小球内凝血在肾损伤中的作用

研究资料表明，在绝大多数肾小球疾病患者中，免疫过程是引起肾组织病变的关键，而凝血过程的启动则是病变持续发展和肾功能进行性恶化的重要因素之一。

慢性肾脏疾病患者常伴有血液粘滞度增高及纤维蛋白溶解障碍。电镜检查，均可见血小板成簇聚积于肾小球毛细血管壁，提示血小板在肾小球内凝血的发生中具有特殊意义；患者血清和尿液中纤维蛋白及其降解产物（FDP）的含量增多。

肾小球内凝血可能通过以下环节在进行性肾损伤中发挥作用：（1）先出现内皮细胞从基底膜上剥离，内皮细胞表面的完整性遭到破坏，使之直接裸露于体内有害因素中，血小板在局部粘附并沿内皮下胶原扩散，释放一些组织因子，使血小板进一步聚积，引起肾小球内凝血，纤维蛋白原或纤维蛋白单体沉积。肾小球毛细血管襻内反复凝血后，可刺激内皮细胞和系膜细胞增生，导致肾小球纤维性硬化和功能肾单位不可逆性损伤。（2）纤维蛋白原或纤维蛋白沉积于球囊内，则表现为细胞增殖和凝血块机化，新月体形成及肾单位毁损。（3）血栓素A₂（TXA₂）主要由血小板合成。血栓素A₂不仅具有强烈的收缩血管作用，还可反过来促进血小板凝集，使肾血流量减少，肾小球内凝血加重。

（八）细胞因子的作用

有关资料表明，肾小球细胞能够产生多种肽生长因子，白细胞介素（IL）及肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子。当这些物质在病理情况下不适当地产生和增加时，便可作为炎症介质参与系膜细胞和间质细胞的增生过程，并与细胞外基质堆积密切相关。

（九）尿毒症毒素

这些毒素有以下一些特点：（1）该物质浓度可进行实验鉴定和特异定量测定。（2）尿毒症患者血浆或组织中该物质浓度必须高于非尿毒症患者。（3）血浆该物质浓度升高与尿毒症症状有相关性，血浆内该毒素浓度降低，症状随之减轻。（4）动物或体外试验，证实该物质可引起尿毒症相似变化。目前认为引起尿毒症症状的毒素有以下几类：

1、尿素。为蛋白质代谢的主要终末产物，正常人每日生成的尿素约10%—15%在胃肠道降解为氨和二氧化碳。BUN在体内浓度升高可导致乏力、头痛、恶心、呕吐、瘙痒和出血倾向。尿素的分解产物、氰酸盐可以引起软弱、腹泻、肠出血、体温下降、昏迷。

2、胍类。主要包括胍、甲基胍、肌酐等。甲基胍等可以引起恶心、呕吐、腹泻、贫血、糖耐量降低、血浆纤维蛋白质升高及裂解性下降，钙吸收减少、胃十二指肠溃疡和出血、抽搐和意识障碍等。

3、酚类与胺类等。增高可引起厌食、恶心、呕吐、蛋白尿、并对促红细胞生成素、Na⁺、K⁺-ATP酶和Mg²-ATP酶有抑制作用，能增加微循环血管通透性，因而与“尿毒症肺”、腹水、脑水肿的发生可能有关。

4、中分子物质。系指—组分子量大约为500—5000的化学物质。认为中分子物质与尿毒症发病机制有密切关系学说，即中分子学说，由于尿毒症和血浆尿素，肌酐等小分子物质水平之间相关性常不一致，腹膜透析对小分子物质的清除不如血透析，但其减轻临床症状，特别是神经系统症状往往优于血液透析，因此，设想与腹膜“筛孔”较大中分子物质量被清除有关。结构和作用不清。

5、大分子物质。CRF时，肾脏清除这些大分子物质（分子量5000—50000）的能力下降，因而体液中浓度升高。这些大分子物质主要是内分泌激素。如生长激素、甲状旁腺素（PTH）、肾素等。当这些物质在体内浓度升高，均可能有“毒性”作用。

四、慢性肾衰的并发症

（一）慢性肾衰的消化系统并发症

恶心、厌食、食欲不振常为最早症状。口腔有尿味、显示病情已发展至尿毒症阶段。消化道从口腔、食管、胃到结肠粘膜都可以出现水肿、出血和溃疡，因此，呕吐、腹泻、便血均常见。

1、胃和十二指肠。

出血性胃炎约占尿毒症患者52.9%。一般的胃炎和十二指肠炎、内镜下示病变粘膜呈现灰白色，粘膜皱襞增多伴炎症。粘膜皱襞增多与低蛋白血症有关。胃炎和十二指肠炎可能与尿素的反弥散和胆计返流有关。胃和十二指肠溃疡的发生率为0—60%。

2、小肠和大肠。

尿毒症时小肠粘膜水肿、出血和溃疡。研究表明，尿毒症时小肠对糖、蛋白质和铁的吸收均正常。由于缺乏活性维生素D[1.25（OH）₂D₃]，因此对钙的吸收下降，同时伴有脂肪轻度吸收不良。B₂-MG亦可沉积于小肠壁导致黑类和腹泻。

大肠常见病变包括缺血性结肠炎，非特异性溃疡，粪石嵌塞、血管发育不良和憩室炎等。多囊肾患者易并发憩室病，占80%，大多数憩室病伴憩室炎，脓肿和肠穿孔。因此，多囊肾患者件腹痛首先应考虑憩室炎。

3、肝脏。

尿毒症时病理检查示肝脏肿大，肝细胞呈毛玻璃状，胞质内质网增生、胞质增多、高乐基体肥大。肝糖原异生增强，糖酸解作用抑制。肝脏合成白蛋白亦下降，三酰甘油和低密度脂蛋白下降。

4、胰腺。

尿毒症时胰腺B超示导管增生、异化、扩张和纤维化，其异常程度与CRF的病程相关。因各种原因易发生胰腺炎。甲旁亢时，血钙增加可加速胰蛋白酶原转化成胰蛋白酶从而导致胰腺的自身消化。血淀粉酶升高大于正常值的3倍提示存在胰腺炎。

5、肾性腹水。

病因包括液体负荷过重、多囊肝致门脉高压、低蛋白血症、腹膜炎。治疗包括反复穿刺抽液，腹膜静脉短路、超滤、腹透、肾移植和血浆蛋白质的补充。

6、急性肠梗阻。

血透患者由于心输出量下降，心律失常及使用肠系膜血管痉挛的药（地高辛和普奈洛尔）可致此型肠梗阻。透析相关性低血压可致肠梗阻。避免超滤过多，血透相关性低血压和容量减少可减少发生率。动物实验证实山黎醇亦可引起肠坏死，应避免使用。

（二）慢性肾衰的心血管并发症

慢性肾衰的心血管并发症是一组常见的、严重的、复杂的并发症。所谓常见是指发病率高，几乎80%以上的尿毒症患者均有心血管的损害。所谓严重是指它是死亡的主要原因，因心血管并发症而死亡的可达30%—40%。所谓复杂是它可以只是心脏功能损害，或器质性损害，或两者兼有；可以无临床症状或轻微症状到严重的致死性症状；可以见于透析前、透析期间或透析后。

1、尿毒症与透析患者心脏的病理生理改变。

（1）左心室腔的扩大主要原因：①水、钠潴留；②贫血；③动一静脉内瘘；④毒素作用：尿毒症的毒素，尤其中分子毒物，如PTH等，使心脏受损、易于扩张。

（2）左室肥厚原因为：①血压；②贫血；③营养不良；④尿毒症的毒素，与PTH、金属元素钴的积聚有关；⑤铝中毒；⑥血透膜的性质及其产生的影响，可以是因为膜的生物不相容性，引起全身淀粉样变，心肌淀粉样变，或引起全身“炎症”样反应，刺激心肌纤维增生。

（3）收缩功能受累：如原无心脏病早期收缩功能正常或提高，但后期PTH使Ca^#内流引起心肌纤维化则收缩功能降低。

（4）舒张功能受损。

2、尿毒症心包炎。

病理上可以有纤维性、渗出性、血性、缩窄性和混合性不同类型。大多为无菌性的炎症渗出。部分也可由于心包脏层与壁层之间的运动，使其中的小血管破裂引起血性或血性浆液性渗出。少数患者心包纤维沉着增多、粘连、增厚，甚至造成心包缩窄，其形成可能与下列因素有关。

（1）尿毒症体内代谢毒素的潴留；

（2）水、钠潴留、容量负荷过重；

（3）感染；

（4）免疫功能异常，尿毒症患者有异常的补体反应，CIC明显增加，并常伴有其他浆膜腔炎。这类大分子的免疫复合物，通过激活补体，引起炎症反应和白细胞的聚集，产生心包炎。

（5）血小板功能异常：凝血机制的障碍以及血透时全身肝素化，可导致或加重心包炎的发生。

尿毒症心包炎的临床分类：分为透析前心包炎和透析后心包炎。

尿毒症心包炎的诊断：

（1）临床症侯：①不明原因的心前区间痛，呼吸困难，可伴有或不伴有发热；②不能解释的血压下降，收缩压低，脉压差小；③心脏增大；④心包摩擦或心包积液的体征；⑤心包填塞时可有奇脉，颈静脉怒张，肝脏肿大。

（2）胸部X线检查：少量心包积液时很少有X线表现，在250ml以上才可有所发现。①肺野正常，而心脏外形迅速增大；②正常心弓弧度消失，形似烧瓶；③心影增大伴上腔静脉扩张。

（3）心电图检查：①心包积液时，出现低电压；②有心肌缺血表现；③心包填塞时可有交暂电压；④心率往往较快。

（4）超声心动图检查。

治疗除透析外，出现严重心包填塞而出现：①呼吸窘迫；②血压进行性下降，中心静脉压增高；③心包大量积液时心包穿刺抽液。

心包切开的指征为：①心包穿刺抽液后渗液仍迅速增加；②包裹性和多房性积液，或后心腔积液穿刺困难；③伴心包增厚穿刺困难，或穿刺时有心跳骤停者。

3、尿毒症心肌病。

早在1936年Rithter与Ohare在临床与病理研究中发现尿毒症患者中30%有心衰、88%有心脏扩大，尸解34%有心肌纤维化，SOIOMON对50例尿毒症患者尸解发现心肌肥厚占100%、脂肪退行性变90%、心肌坏死70%、心肌间质性炎症62%、粟粒性梗死34%。因此有人就强调尿毒症时的心肌病变，并称为尿毒症心肌病。

（1）尿毒症的毒素与心肌病。

尿素、肌酐、甲基胍等、PTH等及金属元素钴对心肌的损害报告也不少。

（2）尿毒症时影响心脏的综合因素。

①高血压；

②水、钠潴留；

③贫血；

④动脉粥样硬化；

⑤酸中毒、电解质紊乱；

⑥营养不良与低蛋白血症；

⑦免疫功能低下，易合并病毒，细菌感染；

⑧原发的全身疾病不良影响（如SLE、淀粉样变等）。

⑨透析对心脏的影响；

⑩尿毒症代谢产物与毒素的影响。

（3）尿毒症心肌病的分类：

分为扩张型心肌病和肥厚性心肌病。

（4）尿毒症心肌病的临床表现：

①临床征侯：可有胸闷、呼吸困难、心前区疼痛、颈静脉怒张、奔马律、心力衰竭、肺水肿各种心律失常，甚至卒死。

②X线：心影增大，典型者如球形，也可增大不明显。

③ECG：左心室高电压、左室肥厚、ST-T变化各类心律失常。

④HCG：左室、左房内经增大、A波增高，A/E比值降低。室间隔厚度增加或活动异常。心瓣膜与乳头肌可以正常或异常，也可伴心包积液。

⑤血流动力学：心排量增加，血管内容量增加。全身血管阻力增加、左室舒张末期压增高、心搏排血量和左室喷血分数偏低。

（5）尿毒症心肌病的治疗。

无特效疗法，只能对症处理。

（三）慢性肾衰的肺部并发症

导致肺部痛变的原因包括直接作用与间接作用。

1、直接作用：（1）尿毒症肺水肿和肺炎；（2）肺钙化；（3）肺纤维化；（4）胸膜炎和胸膜纤维化；（5）肺动脉高压；（6）肺梗死；（7）肺空气栓塞；（8）肺淀粉样变；（9）肺出血；（10）混合性。

2、间接作用：

（1）通过心脏；

（2）通过血液；

（3）通过免疫；

（4）医源性；

（5）呼吸肌障碍；

（6）胸壁顺应性改变。

几种常见的并发症：

1、尿毒症肺：尿毒症时，胸部X线片上双侧肺野蝶翼状或蝙蝠状的渗出影。现已明确是尿毒症的毒素等因素引起的肺部非感染的炎症、肺水肿为其主要病理特征。

治疗要点：单纯尿毒症肺，若非感染诱发或不合并感染时，一般无需应用抗生素，或仅数日预防感染即可。关键时充分透析，增加超滤。

2、尿毒症性胸膜炎原因：（1）尿毒素物质对胸膜的刺激，使胸膜毛细血管通透性增高，使胸膜对体液转运失衡。（2）尿毒症容量负荷过多或血浆蛋白低下。（3）尿毒症时血小板功能不良，凝血障碍，出血倾向，而至胸腔内出血。（4）结核。（5）少数有胸腔肿瘤、肺栓塞、膈肌萎缩等。（6）也有一部分无任何原因，则为“特发性”胸膜炎，可能与尿毒症疾病过程中分解代谢进或合并病毒感染有关。

3、肺部感染。

（四）慢性肾衰的血液系统变化

慢性肾衰发展至终末期可并发血液系统的多种异常、尤以贫血、出血最为常见；其次也可发生白细胞系统的变化。

1、贫血。

贫血是慢性肾衰最常见的并发症，也可以是部分患者以贫血为首发症状而就诊。

无并发症的CRF中贫血是正色素、正细胞性的，网织红细胞减少，当合并铝中毒时可呈现低色素、小细胞性贫血。

（1）肾性贫血的机制

①促红素（EPO）绝对与相对不足：

EPO90%由肾脏产生（近曲小管、肾脏皮质与髓质小管的内皮细胞），10%左右由肝脏产生。其主要作用是促进原始红细胞的增生、分化和成熟；促进肾髓内网织红细胞释放入血，使红细胞生成增加，促进骨髓对铁的摄取和利用。

正常人血浆EPO的平均值为10—20mu/m/一般贫血时可达正常的100倍以上。慢性肾衰极大部分肾单位毁损、EPO的产生明显减少。

②血浆中存在着红细胞生长的抑制因子。上海瑞金医院1989年从尿毒症血浆中提取分离了这类红细胞生长抑制因子，并用红系集落体外培养方法鉴定了其分子量约为24000—94000之间。

③尿毒症的毒素对血细胞的破坏，使红细胞寿命缩短。

④尿毒症患者长期低蛋白血症、造血原料不足，如：铁剂、叶酸、B12的缺乏，也是造成贫血的原因。

⑤尿毒症时出血倾向，长期透析时透析器内少量的剩血，也是慢性失血的因素，透析液配伍不当（低钠高温）等均可使患者溶血，而加重贫血。

⑥铝中毒（或铝负荷过多）：透析水处理不严，含铝量太高，或为纠正高血磷而应用铝制剂等，均可导致铝负荷过重，甚至铝中毒。铝可与转铁蛋白结合，干扰了铁与血红蛋白的结合，影响血红蛋白的合成；铝还可抑制合成血红蛋白时某些酶作用，而影响贫血。铝中毒引起的贫血特点是小细胞低色素性贫血。

⑦继发性甲旁亢：PTH对贫血的影响可以是：A、诱发肾性骨病、纤维性骨炎骨髓纤维化，使祖代红细胞数目减少。B、PTH是中分子毒素，对骨髓祖代红细胞有直接的毒性作用，抑制红细胞钙泵活性，使红细胞内钙增加，脆性增加细胞寿命缩短。C、降低对促红素的反应性。

（2）慢性肾衰贫血的治疗：

①非EPO治疗；

①输血

②雄激素的应用：由于雄激素可在一定程度上刺激骨髓产生红系细胞，或肝肾EPO的产生，故早年有用苯丙酸诺龙（100—200mg/周）。

③补充铁剂、福乃得。

④其他造血原料如叶酸、维生素B₁₂的补充也是重要的。

但上述方法往往均难以纠正肾性贫血。

②EPO的治疗：EPO与前红细胞和后红细胞的特殊受体相互作用，刺激前红细胞的分化，阻止后红细胞的死亡，使祖红细胞增加，从而使红细胞分化成熟。

皮下注射安全、有效、方便，患者耐受好，药物剂量也小，是应用最广泛的方法。

剂量初始为每周150u/kg，分2—3次，皮下注射。使Hb的上升每周不超过4g。HCT的上升每周不超过1%。

靶目标为Hb105—115g/L、HCT30%—35%、希望于8—12周达到。维持剂量为每周50—100u/kg，分2—3次皮下注射。

副作用：EPO的主要副作用为高血压。其他的副作用如癫痛样发作、肌痛、头痛。对原有高血压，或老年人使用EPO时剂量不宜过大，贫血纠正不宜过速，加用合适的降压药。

（五）慢性肾衰的神经系统损害

尿毒症性脑病

临床表现：

可表现为倦怠、嗜睡、定向障碍、意识模糊等。可出现脑神经征，眼球震颤、枸语障碍、步态异常、骨骼肌无力、自发性收缩及深部腱反射异常或不对称。进一步可出现朴翼震颤、反射亢进、非持续性踝阵挛。

发病机理：甲状傍腺素（PTH）；尿毒症时离子运转异常。

（六）慢性肾功能衰竭的诊断

1、确定是慢性肾衰而不是急性肾衰。鉴别要点是：

（1）病史：以往有无慢性肾脏病或可能影响到肾脏的全身疾病的病史；或是有无导致急性肾衰的肾前性、肾性或肾后性原始病因。

（2）慢性肾功能不全的临床线索：尿量增多，贫血加重，往往是较能为患者与医生明确的慢性肾功能失代偿的一个临床线索，急性肾衰时常无此征侯。

（3）肾脏大小：慢性肾衰患者往往可从肠道准备以后的X线腹部平片，或B超检查中发现双肾缩小，而急性肾衰时，肾脏大小往往正常或稍稍增大。

（4）指甲肌酐测定：入院对指甲肌酐的水平往往代表2—3个月前血中肌酐的水平（因指甲从根部长至手指缘一般需要2—3个月时间），若入院时指甲肌酐与血肌酐同时升高，说明患者2—3个月前已有肾功能损害，则偏向于慢性肾衰；反之入院时只有血肌酐升高，而指甲肌酐正常则可能为急性肾衰。

2、确定慢性肾衰的临床分期。

3、尽可能明确慢性肾衰的原发病因及目前是否还有病变活动。

4、指出有无同时存在的严重的特征性的需要紧急处理的病理状态，如尿毒症心包炎、周围神经炎、尿毒症脑病、严重酸中毒、高血钾、急性肺水肿、急性心衰、肾性骨病、尿毒症肺、消化道出血等。

5、尽可能明确该慢性肾衰的加剧因素。如：有无原发病持续活动，未控制的高血压，尿路梗阻或血尿，全身性或尿路感染、肾毒性药物的应用、过多蛋白质的摄入、持续的未能控制的明显蛋白尿，有效血溶量不足、妊娠、高血脂、高血糖等。

慢性肾功能衰竭的分期：

肾功不全代偿期：

ＧＦＲ＞50ml/minBUN＜9mmolScr＜178umol/L，除原发病外，无特殊症状。

肾功不全失代偿期：

GFR＜50ml/min乏力加重，贫血明显，夜尿增多，消化道不适。

肾功不全尿毒症期：

GFR＜25ml/min，BUN＞20mmol/L，Scr＞445umol/L，尿毒症各系统症状。

肾功不全终末期：

BUN＞28.6mmol/L，Scr＞707umol/L，各系统症状严重。

（七）[治疗]

1、慢性肾衰的非透析治疗。

（1）CRF患者的饮食疗法与营养

①蛋白质与必需氨基酸的供给：

摄入的蛋白质应根据肾功能损害的程度以及透析治疗的方式而定。一般每日蛋白质约0.5—0.6g/kg体重。若已开始透析，可放宽，蛋白质摄入量，并要补充腹透中丢失的蛋白质，则血透为每日1—1.2kg、腹透为每日1.2—1.5g/kg，用优质蛋白质。

在低蛋白饮食的同时，应增加必须氨基酸的量，以保证正氮平衡。

静脉用必须氨基酸（8氨基酸）每日250ml，静脉点滴。

口服用必须氨基酸有：肾灵，也称开同片（2-酮酸）、3-6粒或更多，每日3次。

国产有螺旋澡素（思普瑞）2—4粒每日3次。

进口有百普素、补体素（含有优质蛋白质与各种营养物质）。

②补充适量的糖类、脂肪与保证足够的热量：一般（患者每日热量应给125.52—167.36KJ/Kg（30—40Kca/Kg）。除蛋白质所供热量以外，碳水化合物与脂肪量之比约为3:1。如果热量不足尚可增蔗糖、麦芽糖与葡萄糖的摄入。

③适量的无机盐、维生素、微量元素；饮食中应该保证低磷。

适当的钙。

（2）维持水、电解质，酸碱平衡。

①纠正水、钠潴留：可给予呋噻米或布美他尼等强利尿剂。但噻嗪类与潴钾型利尿剂在GFR〈30ML/min时往往无效。

②纠正高钾血症：除控制含钾物、药物的摄入、避免输库血外，可用利尿剂增加钾的排泄，静脉使用碳酸氢钠，乳酸钠、葡萄糖酸钙以利钾一钠或钾一钙交换；葡萄糖、胰岛素液的静滴，K—转移至细胞内；口服降钾树脂效果较缓慢，紧急时应以血透或腹透以增加钾的排出。

③纠正酸中毒：多数患者有代谢性酸中毒，一般可以服碳酸氢钠或碳酸钙，严重酸中毒，CO₂CP〈20—15mmol/L，应静脉补充5%碳酸氢盐。

④低血钙与继发性甲旁亢：现大多主张服用活性维生素D₃制剂。如125（OH）₂D_3­­每日0.25—0.5ug，严重甲旁亢可用1.25（OH）₂D3冲击疗法，每日口服2-4ug/次，每周2-3次，静脉2-4ug/次。但应严密监测血钙浓度。

(3)纠正贫血，前面已讲述。

(4)积极控制高血压，可选用钙离子拮抗剂，血管紧张素，转移酶抑制剂（对早期肾衰，有延缓肾衰的进展作用，但当SCR）265.2—353.6umol/L）,要警惕这对肾功能的损害与钾的潴留.血管扩张剂,B—受体阻滞剂,以及有尿患者尚可用利尿剂。

(5)肠道“清除”疗法,口服吸附剂如包醛氧化淀粉,降钾树脂,活性碳、口服甘露醇,中药(大黄、蒲公英、牡蛎)、灌肠等等。

2、透析疗法

（1）血液透析：内生肌酐清除率（CCR）在10—15ML/min时开始透析长期存活率增加。若在CCR≤5ML/min时开始，则尿毒症并发症较为明显，即使施行维持性透析后并不能防止这些并发症进展。故多数单位开始透析指征为：①CCR5-10ML/min开始透析，糖尿病患者可提早至15ML/min；②出现水潴留，心力衰竭或尿毒症性心包炎；③有难以控制的高磷血症，临床及X线检查发现软组织钙化；④SCR〉707.2umol/L(8.0mg/d₁);⑤血钾〉6.5mmol/L。

（2）腹膜透析

（3）结肠透析

中医对慢性肾衰的治疗

慢性肾衰可由于水肿、淋证、尿血等多种肾脏疾病发展而来。中医认为各种肾病日久，损及各脏腑功能，并以脾肾虚损为主，病情逐步发展而使病情加重，最后导致正气虚衰、浊邪、瘀血雍滞肾络，导致肾脏失去开阖的功能，湿浊尿毒潴留于体内，而引发本病。在其发展过程中，往往由于某些因素而使病程进展加快，病情恶化。常见的诱因如感受外邪、饮食不节、劳倦过度等。如外邪侵袭肺卫肌表、致肺失宣降、治节失职、三焦水道不利、劳则伤气、过劳则正气更虚、脾肾更损以及素体脾虚，饮食不节，过食生冷、辛辣、厚味、高蛋白饮食，使脾肾虚损更甚，尿潴留加剧。

慢性肾衰的病程冗长，病机错综复杂，既有正气的耗损，又有实邪蕴阻，属本虚标实，虚实夹杂之症。正虚又有气、血、阴、阳之不同；邪实则有外邪、湿浊热毒、瘀血、动风、蕴痰等。从病位分析所涉及脏腑众多，主要在脾、肾，但往往波及肝、心肺、胃等诸脏腑。本病的病机关键在于肾之开阖功能失调。而肾的开阖功能有赖于机体的气化作用。肾气亏虚可引起肾的气化功能障碍，肾失开阖，不能及时疏导、转输、运化水液及毒物，因而形成湿浊、湿热、瘀血、尿毒等邪毒。邪毒虽源于正虚，反过来又阻碍气血的生成，因实致虚，成为本病的重要病理因素。湿浊、尿毒等波及五脏六腑，四肢百骸而产生众多症状。湿浊中阻，脾胃升降失常，则可出现恶心、呕吐；湿浊困脾、脾失健运，气血生化之源匮乏，则气血亏虚加甚；若湿浊阻遏心阳、心气不足、运血无力，则可出现心悸、气短等；水气凌心、心悸、胸闷、气促；湿浊中阻，脾胃升降失常，则呕吐、恶心，纳呆、腹胀；肝风内动则抽搐；肾脏虚衰，膀胱气化不利则尿少、水肿、甚至小便点滴全无而为闭症。如果尿毒蒙蔽或扰乱神明、可致精神抑郁或亢奋之症，浊毒化热，内隔心包，则可致心阳欲脱、阴阳离决。

一、辩证治疗

1、脾肾气虚

主症：倦怠乏力，气短懒言，纳少腹胀，腰膝酸软，口淡不渴，大便不实，尿液清长、舌淡，脉象沉弱。

治法：益气健脾补肾。

方药：香砂六君子汤合二仙汤。

木香9g（后下）、砂仁6（后下）、党参18g、甘草5g、茯苓15g、白术15g、仙茅12g、仙灵脾12g、每日1剂，水煎服。

方解：方中党参健脾养胃；白术健脾燥湿，茯苓健脾渗湿，苓术合用健脾祛湿之力更强；用甘草调中；木香、砂仁醒胃健脾，更助利湿之功；加用仙茅、仙灵脾以补肾。

加减：脾阳不足，便稀频加炮姜10g，补骨脂15g，以温阳止泻；肾阳虚弱，畏寒肢冷加杜仲15g；元气大亏，加人参10g（另炖），紫河车粉15g，以补肾元，养精血。

2、脾肾阳虚

主症：少气乏力，畏寒肢冷，气短懒言，纳少腹胀、浮肿、腰膝酸软、腰部发冷，便溏、舌淡有齿痕，脉象沉弱。

治法：温肾健脾，行气利水。

方药：实脾饮加味。

干姜10g，仙灵脾12g，白术15g，茯苓15g，木瓜15g，草果10g，巴戟天15g，党参15g，木香10g（后下）。每日1剂，水煎服。

方解：方中仙灵脾、干姜为主药；加巴戟天温养脾肾，扶阳抑阴；党参、茯苓、白术健脾渗湿；木瓜芳香醒脾，化湿利水；木香、草果下气导滞、化湿行水、水行则湿邪得化。诸药合用共奏温肾健脾，行气利水之效。

加减：腹胀大、小便短少，加桂技6g，猪苓15g以通阳化气行水，纳食减少，加砂仁6g（后下），陈皮6g，紫苏梗10g以运脾利气。

3、肝肾阴虚

主症：头痛头晕，恶心烦热，腰膝酸软，大便干结，口干咽燥，舌红少苔，脉沉细。

治法：滋补肝肾

方药：六味地黄汤加味。

熟地黄15g，山茱萸12g，泽泻15g，丹皮12g，丹参12g，茯苓15g，山药12g，何首乌12g，女贞子12g，旱莲草12g，大黄6g。每日1剂，水煎服。

方解：方用熟地黄、山茱萸滋补肾阴，泽泻，丹皮泄浊、茯苓、淮山药健脾益气以滋生化之源，加何首乌、女贞子、旱莲草以补益肝肾，大黄降浊，丹参活血通络。

加减：如头晕明显可加天麻12g，钩藤12g，白蒺藜12g以平肝潜阳；便干加肉苁蓉12g，火麻仁15g，玉竹12g以润肠通便。

4、阴阳两虚

主症：精神萎糜，极度乏力，头晕眼花，腰膝酸冷，大便稀溏，舌质胖，脉沉细。

治法：阴阳双补。

方药：桂附八味丸加减。

组成：生地黄15g，山萸肉12g，山药12g，泽泻12g，茯苓15g。牡丹皮10g，肉桂3g（火局服），熟附子10g（先煎），淫羊藿15g，黄芪18g，龟甲18g（先煎），仙茅12g。每日1剂，水煎服。

方解：熟地黄，山萸肉滋补肾阴；泽泻，丹皮泄浊；茯苓、淮山药、黄芪以益气健脾，滋气血生化之源；加龟甲填补真阴，桂、附加淫羊藿，仙茅温补肾阳，达到阴阳双补。

加减：如肤糙失润，腰膝酸痛明显可加补骨脂12g，骨碎补12g以补肾填精髓。

上述见证中，如临床上湿浊明显，证见恶心呕吐，纳呆腹胀，身重困倦，可在本证中加入芳香和胃泻浊中药，如藿香12g，佩兰12g，木香10g（后下），砂仁6g，陈皮6g，法半夏10g。如水气见证明显，全身浮肿，可加用行气利水中药，如车前子12g，大腹皮12g，厚朴10g，苡仁18g，泽泻15g，猪苓15g，石苇10g等药。如血瘀明显，证见腰痛，肌肤甲错，舌黯、瘀斑。可加用桃仁10g，红花6g，当归10g，三七3g，蒲黄12g等药。

二、其他治疗

（一）中药灌肠治疗（结肠透析）

适用于早期或中期慢性肾衰竭邪实明显而正虚较轻者。结肠透析可促进尿毒素通过肠道排出体外，根据临床的不同特点，如临床无明显阳虚表现选大黄30g，蒲公英30g，益母草30g，牡蛎30g；如阳虚较明显可在上述基础上加用熟附子20g；如兼有便血加用地榆20g，槐花15g，棕榈炭15g以凉血止血，腹胀明显，可加用大腹皮20g。一般每日1-2次。

灌肠方（陕西省中医院肾内科）（组成有生大黄、生牡蛎各30g，红花，红藤各20g、水煎至150-200ml，保留灌肠30-60min，每日1-2次）。实用于尿毒症期的肾衰竭。

（二）皮肤透析（中药药浴疗法）

肾衰水肿、尿少用利尿剂无效，而又不能透析治疗的，以及部分透析病人皮肤瘙痒者，可用中医“开鬼门”的药浴方法。药用橘子叶、生姜、柚子皮等透表发汗药，煮开加入浴缸温水（38-30℃）浸浴30分钟左右，达到出汗的目的，有明显的消肿作用，并改善患者的症状。

皮肤外洗方（陕西省中医医院肾内科）（组成有生麻黄、桂枝、红花、皂刺等各15克，水煎500ml外洗，每日2次）。

（三）针刺疗法

针刺疗法在慢性肾衰本身治疗中的作用和地位尚不十分清楚，但可以用以改善症状，或调整全身状态。如改善消化系统的症状，可选关元、中极、阴廉、肾俞、三焦俞等。

（四）中成药

1、静脉给药

1）复方丹参注射液250ml/1瓶，静脉滴注一日1次。

2）丹参注射液10ml∕支，20-50ml加入10%G·S，250ml静滴。

3）黄芪注射液10ml∕支，20-50ml加入5% G·S，250ml中静滴。

4）生脉注射液10ml∕支，20-30ml加入5% G·S，250ml静滴。

2、口服

1）尿毒康（广东省中医院）：（主要组成：大黄、何首乌、黄芪等）具有益肾健脾、活血降浊等功效，适用于脾肾气虚和脾肾阳虚的病人。

2）大黄胶襄（广东省中医院）（主要为大黄等组成）具有通腑降浊的功效。临床如无明显的阳虚表现的均可服用。

3）通脉口服液（广东省中医院）（主要有黄芪、三七等组成）具有益气活血通脉的功效，可用于各种证型的慢性肾衰病人。

4）尿毒胶襄（陕西省中医院肾内科）（主要有冬虫夏草，水蛭、车前子等）具有补肾活血，利尿通便的功效，用于各种证型的慢性肾衰病人。

5）康肾颗粒（云南美花药业有限公司）（组成有连钱草，水蜈蚣、忍冬藤、白茅根等）具补脾益肾、化湿降浊的功效，用于轻度尿毒症见上述证侯者。

6）肾衰宁（云南理想药业有限公司出品）（组成不祥）。具益气健脾，活血化瘀，通腑泄浊功效。用于慢肾衰的各期。

7）尿毒清（广州康臣药业有限公司）。有降低尿素氮、肌酐、改善肾功能的功效。用于慢性肾衰氮质血症期和尿毒症早期。

现代研究

（一）中医病因病机研究

绝大多数人认为系证虚邪实之症，正虚为本，邪实为标。正虚有：脾肾（气）阳虚、气阴两虚，肝肾阴虚，阴阳两虚，气血俱虚，阴阳气血俱虚，阴竭阳脱。邪实方面，多集中在对湿浊（浊毒）、瘀血和水气（水毒）的认识。

（二）辩证论治研究

张芬兰等治疗慢性肾衰96例，辩证为脾肾阳虚，治疗以益肾健脾，药用山药、益母草、黄芪、茯苓、附子、枸杞子，熟地黄、肉桂、当归、陈皮、甘草、泽泻、车前子，并随证加减。配合中药灌肠，治愈4例，好转76例，无效14例，死亡2例，总有效率为83%。

聂莉芳将慢性肾衰分为：①气阴两虚型，用加味参芪地黄汤；②寒实中阻，脾胃不和型，用加味香砂六君子汤；③湿热中阻、脾胃不和型用加味温胆汤。每日1剂，2个月为1个疗程。结果血肌酐下降>35%，显效28例（42.42%）,有效21例（31.82%）无效17例(25.76%)总有效率达74.24%。危成筠应用益气养阴，活血化瘀法治疗慢性肾衰22例，显效9例（40.91%）,有效8例（36.36%），总有效率为77.27%。且治疗后血清胆固醇和甘油三酯明显下降，与治疗前比较，差异有显著性意义。侯卫国等根据标本同治的原则，运用温肾健脾、化湿降浊法，配合中药灌肠，饮食治疗等治疗晚期慢性肾衰25例，经过前后对照观察，其方法是口服降氮汤（基本方为：党参、淫羊藿、肉苁蓉、鹿角霜、白芍、山药、云茯苓、姜半夏、川黄连、制大黄）用排毒煎（主要组成为：生大黄、制附子、紫丹参、煅牡蛎）灌肠，经过长期的观察表明该法能有效地延缓慢性肾衰的进展。

（三）专病专方的研究

蒋瑞华等用肾衰康（主要组成：大黄、土茯苓、牡蛎、甘草、丹参等）治疗慢性肾衰氮质血症30例，在降低血尿素氮、肌酐方面、治疗前后比较，差异有显著性意义（P＜0.0001＝。其降低肌酐和尿素氮的效果明显优于西药对照组（给予速尿，隔日静滴能量合剂，每周静滴肾安、肌注苯丙酸诺龙）。

王永钧等用尿毒净胶囊（组成：活性炭、大黄等）治疗慢性肾衰患者75例，与包醛氧淀粉治疗组30例比较。经过3个月的治疗，显效33例（44%），有效23例(30.7%)，无效19例（25.3%），其显效率及总有效率均优于对照组（P<0.05）。在改善临床症状、改善肾功能及远期延缓肾衰进展方面均优于对照组。

张绪生等以肾衰解毒汤（组成：生大黄10g,生黄芪15g，生地黄10g，丹参10g，红花10g，土茯苓25g，黄连4g，竹茹10g，法半夏10g，佩兰10g）治疗慢性肾衰24例，显效8例，有效12例，无效4例，总有效率83.3%，

何立群等用尿毒宁（主要组成：生晒参5g，熟附子10g，生大黄5g，法半夏10g，桃仁10g，甘草5g）治疗慢性肾衰60例，1个月为一个疗程。近期总有效率达到83.3%。

郭兆安等以祛毒散（组成：大黄、砂仁、山茱萸、党参、茯苓、车前草、枸杞子、益母草、黄芪、薏苡仁、石苇、熟附子、丹参）治疗本病37例，总有效率达90.5%。

钱茱江等用澄源益肾方（组成：黄芪、党参、生地、熟地、黄精、六月雪、五味子、紫菀、生大黄、淫羊藿、猪苓、黑丑、白丑）治疗本病57例，显效26例，有效18例，无效13例。

孙丙超以滋肾清利汤（组成：百花蛇舌草、甘草、忍冬藤、紫花地丁、白茅根、丹参、大黄、赤芍、槟榔、生地黄、山药）治疗本病。总有效率93.33%，血尿素氮，肌酐正常或下降>30.%。

张振家等应用尿毒康口服液（主要组成：人参、黄芪、当归、益母草、熟地黄、枸杞子、肉桂、牛膝等）治疗嘌呤霉素制作的大白鼠肾衰模型，结果能明显地降低血肌酐和尿素氮。

（四、保留灌肠及内病外治研究）

孙淑玲等采用肾疏通丸（主要药物为炮附子30g、生大黄30g、黄芪30g、益母草30g、车前草30g、生牡蛎30g，炒枳实10g、制成丸剂、每丸3g）敷齐，外用胶布固定，每3-4天换1次，8周为一个疗程。观察期间除了对症处理（如：高血压、心衰、贫血等）外，停用其他药物或治疗手段。共治疗不同时期的慢性肾衰患者340例，用药后，有327例（86.18%）肌酐有不同程度的降低。

孙建功等用麻黄、桂枝、细辛、附子各20g，羌活、防风、当归各45g，益母草60g。上药共煎成20升备用。病人在38℃浴室内先用药液熏蒸，待其温度下降到病人能耐受的温度时再进行沐浴。每次沐浴30-45分钟，并不断揉搓及用梳子梳洗全身皮肤，全身发汗；也可根据病人耐受性掌握沐浴时间。每天沐浴2次，可在中午和晚上进行，沐浴后卧床休息入眠。1周为一个疗程。20例患者经过4周治疗后，症状明显改善，血肌酐、尿素氮均较治疗前明显下降（P<0.05）。

韦明欣等治疗慢性肾衰36例，用大黄、生牡蛎、白头翁、黄芩、槐花、紫苏灌肠。结果显效20例，血肌酐、尿素氮较治疗前明显下降（P<0.05%）。总有效率83.3%。

韩旭等治疗慢性肾衰58例，用生大黄、煅牡蛎、六月雪、百花蛇舌草、黄蜀葵灌肠。结果显效20例，总有效率77.8%。

武文斌等以军坤汤（组成：大黄、益母草、煅牡蛎、熟附子）随证加减灌肠、观察病人26例，与治疗前比较有明显差异。

张景湖等用大黄、肉桂、牡蛎、槐米灌肠治疗本病，总有效率81.8%。

冷艳华用降氮汤（石膏、红花、大黄、蟾蜍、滑石）高位结肠滴入，观察治疗75例，结果显效55例，总有效率93.75%

（五）改善贫血的研究

多数作者以“脾为后天之本，为气血生化之源”，“肾为先天之本，主骨生髓化血”为理论依据，从脾肾入手治疗肾性贫血，故多数采用补脾益肾之法拟方治疗肾性贫血。

刘王芹等用保元生血饮（组成：地黄、紫河车、生晒参、当归、丹参、陈皮、半夏、大黄等）治疗肾性贫血30例，通过一年的观察结果：总有效率76.16%。

曲宁等用腺嘌吟饲喂大鼠，建立慢性功能不全性贫血动物模型，观察肾功能损伤与网织红细胞、血红蛋白和红细胞生成素（EPO）合成之间的关系，探讨补肾生血方（组成：人参、黄芪、当归、大黄、淫羊藿、生地黄、枸杞子等）改善造血机理。结果表明，中药可显著降低肾功能不全大鼠血清肌酐和血尿素氮，并通过促进EPO基因表达来改善动物的贫血状况。

董欣等应用补肾生血干膏（组成：党参、丹参、制大黄、当归、黄芪、淫羊藿、炮附子、巴戟天、鸡血藤等）治疗慢性肾衰竭肾性贫血26例，60天为一个疗程。观察治疗前后贫血和肾功能的变化，并用红系集落（CFU-E）体外培养法测定血清红细胞生成素（EPO）和血清对CFU-E生成的抑制，结果表明：治疗1-2个疗程后患者肾功能和贫血程度均有不同程度的改善，血清EPO浓度略有增加，而对血清CFU-E生成抑制明显减轻。

（六）综合治疗研究

在综合治疗中优质低蛋白饮食和对症处理是共同之处。

1、二联疗法 口服中药、保留灌肠或口服中药，敷贴肾区。

杨霓芝等以口服大黄胶襄、尿毒康冲剂（含丹参、何首乌等）及通脉口服液（含三七、黄芪等），配合中医辩证保留灌肠，取得了较好的效果。

李德益等用中医综合疗法治疗慢性肾衰26例，其口服方使用岳美中老中医的验方芡实合剂（组成：芡实、黄芪、淫羊藿各40g、茯苓、山药各30g，金樱子、黄精、百合各24g，菟丝子）

2、三联疗法 口服中药，保留灌肠，外加静脉滴注或药浴浸泡或局部敷贴。

周迎晨等以①口服中药：辩证使用六君子汤；肾气丸、参芪地黄汤、杞菊地黄汤、天麻勾藤汤；全鹿丸加减。②保留灌肠。③静脉滴注：脉络宁200ml取得较理想疗效。

王今芳等采用口服：药浴、灌肠综合疗法治疗慢性肾衰15例。①口服方：大黄5g、法半夏10g，陈皮10g，白术10g，生晒参10g，炮附子5g，益母草10g，白茅根15g，茯苓15g，赤芍10g。②药浴方：麻黄、桂枝、甘草、川椒、红花、苍术、艾叶各20g，加水1000ml，微火煮沸10分钟，倒入浴缸中加水浴泡全身，水温适宜，微似有汗，每日1次。③灌肠方：大黄10g，生晒参10g，生牡蛎30g，益母草20g，槐花20g，厚朴10g，蒲公英20g。

3、四联疗法 口服中药，保留灌肠，静脉滴注，膏药敷贴。

中景华等以:①口服中药:辩证用药。②肾衰膏（穿山甲、肉桂、王不留行、大黄等）敷脐、消增膏（生川乌、生草鸟、威灵仙、细辛、水蛭、红花等）敷贴肾区。③静滴丹参。④生大黄、生牡蛎煎汤保留灌肠。治疗97例，总有效率88.7%。

（三）实验研究

1、单味中药治疗慢性肾衰的研究

1）泻下药大黄应用最早，研究最多。20世纪60年代南京中医学院从祛邪入手，用大黄治疗氮质血症。邱阳等的研究表明：大黄对慢性肾衰竭患者的肿瘤坏因子（TNF）能产生明显的抑制作用，对延缓慢性肾衰竭的发展及防治引起的并发症起到十分重要的作用。

2）补益药

①冬虫夏草：能明显改善尿毒症患者的蛋白代谢，显著改善肾功能状态和提高红细胞免疫功能。可明显降低血清BUN、SCR水平，阻抑肾小球的代偿性肥大，明显减轻肾脏病理改变。

②人参：研究表明可提高肾衰病免疫力。降低大鼠模型尿蛋白，从而减轻肾损害，延缓慢性肾衰进展。

③淫羊霍：程庆烁等采用7∕8肾切除法制备了慢性肾功能不全的大鼠模型，并用中药淫羊藿进行实验性治疗，结果提示淫羊霍可明显减轻肾脏组织学改变和系膜外基质产生。

④何首乌：唐树德等用何首乌治疗28例，早期肾脏损害的血瘀型高血压患者，用药后血脂下降，尿AIb、IgG、Igm的排泄量有改善，提示其有改善循环，活化纤溶酶，抑制胶原合成等作用。

3）活血药

（1）丹参：改善高凝状态与其抗凝和调整纤溶活动有关。降低肾衰患者血肌酐、尿素氮、增加尿量。对肾炎的间质纤维化病变有一定疗效，从而防止疤痕的形成，延缓尿毒症的发生。

（2）川芎：研究表明川芎嗪可有效地预防CaA所导致的离体、灌注的肾灌注流量，肾小球滤过率，尿量下降及肾血管阻力升高等血流动力学障碍。

（3）水蛭：通过活血化瘀，改善血液流变学和改善肾内前列腺素的代谢而实现对肾脏缺血的保护。

（4）三七：促进人肾间质细胞凋亡，促使细胞生存数量下降，可能是治疗肾间质纤维化的有效药物。

（5）银杏叶：唐景辉等应用大鼠肾小球硬化模型，探讨中药银杏叶对肾小球硬化及肾小管间质损害的防止作用。经过12周的治疗，结果表明银杏叶可以明显减轻实验性大鼠残肾系膜区的细胞外基质（Ecm）的积聚，降低肾小球硬化指数，明显减低肾组织中羟脯氨酸的含量，并减轻肾小管一间质损害。

紫癜性肾炎

西安交通大学医学院第一附属医院肾内科

尹爱萍

一、基本概念

§过敏性紫癜性（Henoch –Schonleinpurpura，HSP）是一组临床综合征，包括特征性皮疹、腹部绞痛、关节痛和肾小球肾炎，有时还出现上消化道出血。

§过敏性紫癜性肾炎(The nephritis of Henoch –Schonleinpurpura，HSP-S)是指由过敏性紫癜引起的肾脏损害。

§HSP是免疫相关的全身性坏死性小血管炎

历史回顾：

§1808年　Willan　　　HSP

§1837年　Henoch　　皮疹－关节痛　　

§1874年　Henoch 　　4例小儿

§1906年　Macalister　24/127

§1916年　Glanzmann　感染－过敏－特异性

§1960年　Allen　　　131例　报道回顾

肾活检技术的应用使人们对HSP肾炎的病理学变化有了进一步的了解。

二、流行病学

HSP肾脏受累的发病率20%-100%

§多发生于儿童及青少年，但任何年龄都可发病，以10岁以前发病率最高，87%患者发生在20岁之前，2岁前及20岁后发病者均少见。

§男女发病率无明显差别。

§发病以寒冷季节为高。

三、病因

§感染因素

§药物

§食物过敏

§多种外界因素

四、病理生理

§免疫复合物的形成、循环和沉积于血管

§致病原进入机体后刺激部分浆细胞生成IgA、IgG，IgA与抗原结合成为抗原抗体复合物

§这种可溶性复合物分子量较小，不易被吞噬细胞清除，能较长时间存在于循环血流中，并沉积在肾小球基膜上

§免疫复合物可激活补体，活化的补体对中性粒细胞和单核细胞产生趋化作用，使后者向复合物沉积部位移动，释放溶酶体酶类物质，如组织蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶等，引起组织损伤。

§肾小球沉积的主要沉积的是IgA1，J链也存在

§血清总IgA和多聚IgA在急性期均升高，咽部灌洗液IgA浓度也升高。

§扁桃体、淋巴组织中分泌IgA/IgG的浆细胞比例均增高

§外周血单个核细胞自主性IgA分泌（体外培养）在疾病活动期均增高

§免疫源性相似：HLAⅡ类抗原、BW35位点比例增多

　　　　　　　　C4表现型纯合子增多

§高粘滞血症、血管内皮损伤引起血小板聚集破坏、微血管内凝血

五、病理

　　HSP的基本病理变化是全身性弥漫性小血管炎，肾脏具有丰富的血管，故极易受累、主要是系膜变化。

1、光镜检查

§特征：局灶节段增生性肾小球肾炎，主要是系膜细胞增生。

§浸润细胞：各类白细胞、单个核细胞（以CD4^＋、CD8^＋T淋巴细胞为主）。

§严重者可见肾小球坏死伴大量新月体形成。

2、免疫荧光及免疫酶标检查

§常见免疫球蛋白沉积在系膜区，主要在是IgA，也可见到IgG、IgM、C₃、备解素及纤维蛋白的弥漫性颗粒状或团块沉积。

§免疫荧光检查同时伴有毛细血管壁沉积者，常提示组织学损伤较重。

§本病系膜区因可检测出备解素、C3，而Clq、C4相对缺乏，提示补体激活由旁路途径实现。

3、电镜检查

§系膜区电子致密物沉积

§内皮下的电子致密物质沉积，上皮下沉积少见

§甲苯胺蓝染色则可见电子致密物常出现在肾小球基膜两侧，组织学Ⅲ－Ⅵ级的患者发生率更高。

§系膜细胞增生，系膜基质增多，常有系膜插入毛细血管壁，肾小球基膜可有不规则的增厚、断裂，出现上皮细胞足突融合，毛细血管内有纤维蛋白和血小板，亦可有血栓形成。

六、临床表现

1、肾脏症状

肾脏症状一般发生在疾病的2-3周，以紫癜发生后1月内多见，甚至可能在紫癜、关节痛、腹痛等症状消失后出现，个别是见于出疹后两年。

§轻型：表现为无症状性血尿、蛋白尿，无浮肿、高血压或肾功能损害。此型病理上多属轻微异常或局灶性节段性改变。预后好。

§急性肾炎综合征：临床特点为血尿、蛋白尿、水肿及高血压。起病急，似急性肾炎。组织学变化多属局灶性增殖性肾炎或弥漫性增殖性肾炎。

§慢性肾炎综合征：肾炎起病缓慢，皮损消退后肾炎持续存在，常伴肾功能减退。此型成人为多见。病理变化呈弥漫增殖型改变，可伴肾小球硬化或新月体形成，预后较差。

§肾病综合征：具有典型肾病综合征表现，多数伴有肾功能减退。病理变化呈弥漫性增殖性肾炎，常伴不同程度新月体形成。预后差。

§急进性肾炎：起病急，早期即有少尿或无尿，氮质血症明显，病情急剧恶化，常在短期内死于肾功能衰竭。病理检查＞50%肾小球新月体形成。此型虽极少见，但预后严重。

2、肾外表现

§皮疹

§关节疼痛

§胃肠道症状

§其他少见症状

七、实验室检查

紫癜性肾炎无特异性实验室指标变化。肾活检进行组织学和荧光免疫分析有助于同其他肾病相鉴别。

（一）一般检查

1．常规检查白细胞计数可因细菌或寄生虫感染而增高，尤其以嗜酸粒细胞增高更明显。红细胞和血红蛋因出血程度不同而相应下降。血小板计数正常。尿常规与肾炎严重程度密切相关，镜下和(或)肉眼血尿和蛋白尿最为常见，管型少见。大便潜血在胃肠道受累时可能为阳性，有时在镜下可找到寄生虫或虫卵。

2．其他检查部分患者血沉增块，抗“O”升高。肾炎患者可出现血尿素氮升高。出血时间、凝血时间、血块收缩试验及骨髓象检查均正常。

血液流变学指标变化全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数等项目显著高于对照组，有肾脏损害者变化更为明显。可能为患者高免疫球蛋白血症所致。

（二）凝血指标

肾炎患者因子ⅩⅢ水平显著降低，有轻度肾脏症状者因子ⅩⅢ水平可降至正常的49%，症状严重者降至29%。因子ⅩⅢ活性下降水平不仅与临床表现呈正相关，而且与预后有一定关系。在疾病早期因子ⅩⅢ下降超过50%者，多在48h内出现胃肠道、关节或肾脏等部位受累的症状。由于在肾脏组织学检查时常可见肾小球内存在纤维蛋白，因而推测因子ⅩⅢ减少与参与凝血机制有关。

（三）酶学指标

尿亮氨酸氨基肽酶、γ-谷氨酰转肽酶及碱性磷酸酶同工酶区带，发现96.77%病例出现尿酶区带异常，而当时有尿常规异常者仅48.39%，有5例患者尿酶区带异常出现在肾炎表现之前，提示尿酶区带检查是反映肾损害的较敏感指标。作者同时发现，尿ALP异常者病情普遍较重，临床恢复不顺利，显示该指标与预后有一定关系。

八、诊断与鉴别诊断

紫癜性肾炎必须具备过敏性紫癜的特征和肾炎的特征才能确认。由于本病有特殊性皮损、腹痛、肠出血、关节痛和肾炎等特点，因此诊断不难。

肾组织活检对于本病诊断、病情分析和预后判断有重要意义，但有一定创伤性，应慎重选用。不典型病例应注意与下列疾病鉴别。

1. 急性肾炎

如果紫癜性肾炎发生于其他表现消退之后，可能与其他类型急性肾炎相混淆。因此对急性肾炎表现的病史回顾极为重要，如皮疹的形态、分布，关节和消化道症状等。早期血清补体降低有助于急性肾炎诊断，必要时可作肾活检鉴别。但抗“O”升高，血沉增快不能作为鉴别点，因为1/3的紫癜性肾炎患者也可出现抗“O”升高。

2. 狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮也可出现皮肤、关节和肾损害，需与本病鉴别。红斑狼疮皮损多发生在面部，呈蝶形红斑，其部位、形态均与紫癜性肾炎有很大差别，鉴别并不困难。肾活检免疫荧光检查，狼疮性炎除IgA外尚有大量其他免疫球蛋白及C1q沉积，肾小球毛细血管壁有白金环样病变，可作为鉴别点。

3. 肺出血-肾炎(Good pasture)综合征

少数情况下紫癜性肾炎可伴有咯血，与肺出血-肾炎综合征相似。但该综合征主要累及肺、肾,无皮疹、关节痛和胃肠道症状，有助于鉴别诊断。肾活检肺出血-肾炎综合征免疫荧光检查为线性IgG沉积，与紫癜性肾炎完全不同。

4. IgA肾病

紫癜性肾炎和IgA肾病在组织学检查上无法区别，Hughes曾报道一对同卵双生孪生兄弟，一位患过敏性紫癜，另一位患IgA肾病，而两人患腺病毒感染的病史却相同。因此有人认为这两种疾病实际上是同一疾病过程的不同表现，即IgA肾病是单纯以肾损害为表现的HSP。由于这两种疾病均为描述性定义，无特征性诊断指标，对其直接病因和病理生理过程均不了解，目前还很难做出结论。

但这两种疾病和临床表现却有明显区别，可概述为以下几点：①发病年龄高峰不同。HSP主要见于儿童，发病年龄在3-7岁，20岁以上患者少见。而IgA肾病则多见于成人，儿童患者较少。②临床症状不同。尽管这两种疾病均可发生由轻微尿异常至急性肾小球肾炎中的任何症状，紫癜性明炎仍以早期肾炎症状多见，IgA肾病更多表现为复发性血尿和无症状性蛋白蛋。

九、治疗

因本病常为一自限过程，有自然恢复的趋势，且病情轻重不一，故在缺乏严格对照的情况下对一些疗法的效果有时难以给予正确的评价。

1、急性期应注意休息，保暖，控制和预防感染及寻找并去除可能的过敏原，在有明确的感染或感染灶时选用敏感的抗生素，但应尽量避免盲目地预防性用抗生素。应停用可能过敏食物或药物，重视对症治疗，有不少病例可获自行缓解。

2、肾上腺皮质激素和免投抑制剂的应用。也选用抗凝剂及抗血小板凝集剂，如潘生丁和肝素等，但对其使用指征及疗效尚缺乏统一意见。许多作者认为肾上腺皮质激素对关节疼痛、腹痛及胃肠症状效果显著，但对皮肤损害则无明显效果，有些人认为对肾脏受损的治疗不能改变病程及预后，另一些人则认为合理用药、积极治疗，可获一定疗效。

3、一般对尿改变较轻、肾功能无改变、肾活检仅见轻微异常或呈局灶性增殖改变者，治疗组与非治疗组的转归无显著差异，且多数自行缓解，故不主张用肾上腺皮质激素治疗，可用给予对症处理，随访观察。而发生肾病综合征、急性肾炎综合片及急进性肾炎的患者则应采取积极的治疗措施。

4、 肾上腺糖皮质激素

临床表现为肾炎综合征、肾病综合征、伴或不伴肾功能损害，病理呈弥漫性殖性改变者可用激素。成人用强的松1mg/(kg.d)口服。

肾上腺皮质激还可抑制变态反应的多个环节，对控制腹痛、胃肠道出血、关节疼痛有较好疗效。有人报道应用糖皮质激素可在24h内使软组织肿胀消退，72h内使痉挛性腹痛解除。由于皮质激素能减轻肠壁出血水肿，使肠壁硬度减少，故能预防肠套叠发生。

5、 激素与细胞毒药物联合应用

对膜增殖性肾炎或出现严重高血压的患者，可在应用激素的同时合用细胞毒。先用强地松每日1-2mg/kg,治疗4-5周；再加用环磷酰胺每日2-3mg/kg（口服或静脉注射）或硫唑嘌呤每日2-3mg/kg,疗程2-3个月，必要时可延长至4-6个月。须注意观察毒、副作用。

6、 针对急进性肾炎的特殊治疗

（1）甲基强地松龙冲击治疗甲强地松龙静脉滴注，每日10-30mg/kg/d(总量不超过1g)，数小时内滴完(但不能短于15min)，滴注时监测血压。3-5d为一个疗程。尔后每日口服强地松1-1.5mg/kg/d，共6-8周，以后逐步减量。大剂量皮质激素可加重患者原有的水钠潴留，引起血压升高。另外尚有加重感染倾向、高钾血症、促进溃疡活动、血糖升高、引起精神症状等副作用。因此对有活动性感染、肺结核、溃疡活动期、糖尿病、精神病及2周内有手术史的患者应慎用。

（2） 细胞毒药冲击治疗在应用甲基强地松龙冲击同时可给予环磷酰胺冲击治疗，一般每天给环磷酰胺1.0静脉点滴（用药前需水化）或0.4/d×2d静脉注射（不需水化）为一疗程，可重复应用。应注意观察细胞毒药物的毒、副作用。

（3） 血浆置换每次置换量为50ml/kg，开始每日或隔日一次，以后改为每周2次，一般持续14日。可同时加用免疫抑制剂治疗。据Haycock统计，冲击疗法和血浆置换疗法效果大致相同，可使75%的患者肾功能得到改善。

7. 免疫球蛋白试验治疗

每月静脉滴注免疫球蛋白1次，剂量为2g/kg，连续3个月；随后改为每半月肌肉注射1次，剂量为0.35ml/kg(制剂浓度为16.5%)，连续6个月。结果显示蛋白尿、血尿明显改善，肾小球滤过率停止下降，肾小球IgA和C3沉积物明显减少。该疗法缺乏大组病例统计和对照研究。

8. 中药治疗

9. 肾替代治疗

十 预后

难治性肾病综合征的中西医治疗新进展

陕西省中医医院肾病中心 闫晓萍

难治性肾病综合征是指激素治疗无效，或激素依赖，或反复发作，因不能耐受激素的副作用而难以继续用药的原发性肾病综合征，约占原发性肾病综合征的30％－50％左右，是目前临床慢性肾病中治疗最为棘手，预后较差的病种。

一、诊断标准

按照1992年安徽太平会议修订的“关于原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要”中肾病综合征的诊断标准确诊为原发性肾病综合征，同时具备以下任何一项者，即可诊断为难治性肾病综合征。

1.按正规皮质激素标准治疗，初治8周无效应者；

2.按正规皮质激素标准疗法，初治8周内有效应，但复发后再治无效应者。

3.按正规皮质激素治疗后出现频繁反复，复发（半年内反复或复发2次，1年内反复或复发3次）或对皮质激素依赖者。

4.用细胞毒类药物治疗无反应或反应迟缓者。

频繁反复及频繁复发的概念：

1.复发指正规疗程结束后，在完全缓解期，7天内连续3次以上尿蛋白性≥+++。

2.反复指在治疗过程中尿蛋白转阴后又出现以上同样的变化。

3.半年内复发或反复两次，或一年内复发或反复3次以上者为频繁反复或复发。

激素依赖：严重频繁发作，对激素敏感用药后缓解，但减药或停药后两周内复发，恢复用药量或再次用药仍有效，并重复3次以上者。

激素耐药：即对激素治疗无反应。

在诊断难治性肾病综合征时，要注意使用激素不正规，合并感染、高凝状态和肾静脉血栓形成，也要注意病理类型，如膜型肾病Ⅲ期、局灶节段性硬化、膜增殖性肾病。

二、药物治疗

(一)糖皮质激素治疗

糖皮质激素能减轻急性炎症的渗出，稳定溶酶体膜，减少纤维蛋白的沉着，降低毛细血管通透性而减少尿蛋白漏出；此外，尚可抑制慢性炎症中的增生反应，降低成纤维细胞活性，减轻组织修复所致的纤维化。糖皮质激素对肾病综合征的疗效反应在很大程度上取决于其病理类型。国外学者往往根据不同的病理类型选择相应的治疗方案。经8周以上正规治疗无效病例，首先需排除影响疗效的因素如感染、水肿所致的体重增加和肾静脉血栓形成等，应尽早诊断与处理。高度水肿影响胃肠道对激素的吸收。病理上有明显的肾间质病变，小球弥漫性增生，新月体形成和血管纤维素坏死等改变的患者，可予以静脉激素冲击治疗。冲击治疗的剂量为甲基泼尼松龙0.5－1g/d，疗程3－5d，但根据临床经验，一般选用中小剂量治疗，即泼尼松龙240－480mg/d，疗程3－5d，一周后改为口服剂量。这样既可减少因大剂量激素冲击而引起的感染等副作用，临床效果也不受影响。相应的地塞米松冲击剂量为30－70mg/d，但要注意加重水钠潴留和高血压及肾衰竭等副作用。

(二)细胞毒性药物

激素治疗无效，或激素依赖型或反复发作型，因不能耐受激素的副作用而难以继续用药的肾病综合征可以试用细胞毒药物治疗。目前临床上常用的此类药物中，环磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮介疗效最可靠。CTX的剂量为2－3mg•kg•d，疗程8周，当累积总量超过300mg/kg时易发生性腺毒性。苯丁酸氮介0.1mg•kg•d，分3次口服，疗程8周，累积总量达7－8mg/kg则易发生毒性副作用。对用药后又重新复发者多不主张进行第2次用药，以免中毒。难治性肾病综合征，有人主张选用CTX冲击治疗，剂量为12mg－20mg•kg•d•次，每周1次，连用5－6次，以后按病人的耐受情况延长用药间隙期，总用药剂量可达9－12g。冲击治疗的目的为减少激素用量，降低感染并发症并提高疗效。

(三)环孢霉素A（CyA）和麦考酚酯（骁悉）

近几年，用于器官移植的免疫抑制剂（环孢素A、他克莫司、麦考酚酸酯）也被用于治疗难治性肾病综合征。

CyA是一种有效的细胞免疫抑制剂，近年已试用于各种自身免疫性疾病的治疗。目前临床上以微小病变、膜性肾病和膜性增生性肾炎疗效较肯定。与激素和细胞毒药物相比，应用CyA最大优点是减少蛋白尿及改善低蛋白血症疗效可靠，不影响生长发育和抑制造血细胞功能。但此药亦有多种副作用，最严重的副作用为肾、肝毒性。其肾毒性发生率在20％－40％，长期应用可导致间质纤维化。个别病例在停药后易复发。故不宜长期用此药治疗肾病综合征，更不宜轻易将此药作为首先药物。CyA的治疗剂量为3－5mg•kg•d，使药物血浓度的谷值在75－200μg/ml，一般在用药后2－8周起效，但个体差异很大，个别病人则需更长时间才有效，见效后应逐渐减量。用药过程中出现血肌酐升高应警惕CyA中毒的可能。疗程一般为3－6个月，复发者再用仍可有效。

麦考酚酸酯1993年用于器官移植，它是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的非竞争性、可逆性抑制剂，抑制嘌呤合成，从而抑制T细胞、B细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖。或许通过以上机制，麦考酚酸酯减慢了肾脏病的发展。被认为是治疗难治性原发性肾病综合征有效的免疫抑制剂。有临床报道显示：用麦考酚酸酯治疗肾小球肾炎如IgA肾病，约75％患者获部分缓解。其副作用是可以耐受的。

(四)免疫促进剂

目前，尚有一些免疫促进剂用于治疗肾病的报道，疗程有待观察。

1.左旋咪唑：每日按每千克体重用药1.5－3.9mg，分3次口服，每周用药2－3d。

2.丙种球蛋白：1日5－10g，静脉滴注，2周共用6次，在治疗完毕后7－40d尿蛋白显著减少或消失。

3.冻干卡介苗：在应用免疫抑制剂、抗凝剂基础上应用本品接种。开始用3:1卡介苗稀释液0.1ml，三角肌下端皮下注射，每周2次，共用8次，以后改为2:1稀释液0.1ml，每周一次，3－6个月为一个疗程。卡介苗应灭活使用，用前3d作结核核菌素试验。

(五)非特异性支持治疗

血管紧张素转换酶抑制剂（ACE1）可降低肾小球滤过率，影响肾小球系膜和肾小球基底膜的滤过系数和大小选择性，从而减轻蛋白尿；血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂对蛋白尿具有相同的作用和疗效。二类药物合用是否有相加作用，尚未进行过研究。以往对肾病综合征应用降脂措施重视不够，仅在近年对降脂药物的应用才有比较多的尝试。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂有较强的降血脂作用。有人认为，肾脏疾病尤其是肾病综合征引起的血脂异常不仅可以加速动脉硬化，也可加速肾脏病的进展。除降脂作用外，他汀类药物还可以改善内皮细胞功能，改变血管壁局部的纤溶平衡，增强纤溶活性。

非类固醇类抗炎药可通过降低肾小球过滤率减轻蛋白尿。但它可抑制前列腺素，产生很多肾脏的副作用，如改变肾脏灌注的血流动力学、加重水肿、高钾血症及肾毒性等。限制了它的应用。

(六)抗凝和纤溶药物治疗

肾病综合征患者由于血因子改变处于血液高凝状态，尤其当血浆白蛋白低于20－25g/L时，即有静脉血栓形成可能。目前临床常用的抗凝药物有：

1.肝素：主要通过激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性。改善血凝的高凝状态，防止肾小球硬化及新月体形成。常用剂量50－75mg/d静脉滴注，使ATⅢ活力单位在90％以上。有文献报道肝素可减少肾病综合征的蛋白尿和改善肾功能，但其作用机理不清楚。值得注意的是肝素（MW65600）可引起血小板聚集。目前多用于小分子量肝素皮下注射，每日1次。连用3－4周为一疗程。

2.尿激酶（UK）：直接激活纤溶酶原导致纤溶。常用剂量为2－8万U／d，使用时从小剂量开始，并可与肝素同时静脉滴注。监测优球蛋白溶解时间，使其在90－120min之间。UK的主要副作用为过敏和出血。

3.华法令：抑制肝细胞内维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，常用剂量2.5mg/d，口服、监测凝血酶原时间，使其在正常人的50％－70％。

4.潘生丁：为血小板拮抗剂，具有抑制血小板聚集和增强前列腺素E₁抗血栓的作用。一般初用剂量25－50mg，每日3次，以后逐渐增至75－200mg，每日3次。

5.阿斯匹林：具有抑制血小板释放和聚集作用。多与潘生丁及肝素联合应用，联合用药50－100mg，每日1次。

(七)消除肾小球基底膜的有毒因子

人们发现，PSGS患者在肾移植后很快又出现大量蛋白尿，因此，有人提出，在肾小球肾炎、尤其PSGS存在致蛋白尿因子。目前尚无法检测致蛋白尿因子。有人推断是一种淋巴因子。有报道，应用血浆置换可以减轻膜增殖性肾小球肾炎患者在肾移植后出现的蛋白尿。免疫吸附在减少由肾小球肾炎引起的肾病综合征病人的蛋白尿比血浆置换更为有效。有些患者在血浆清除一段时间后，肾病综合征可以完全或部分缓解，但大多数病人在停止治疗后3－10d复发，对这些患者应该考虑长期、间断进行免疫吸附治疗，至少治疗数月是可能的。值得注意的是，低密度脂蛋白（LDL）提取法也可减少蛋白尿。

三、难治性肾综的临床病理类型治疗

1、局灶节段性肾小球肾炎（FSGS）

(1)强的松1－2mg/kd/d×6月

(2)双冲治疗5％葡萄糖液100ml加甲基强的松龙0.5-1.0g或地塞米松60mgiv×3天，同时环磷酰胺0.4giv×2d。每1－2周1次，连用3次以上如果有效，直至尿蛋白1g左右停止冲击，如果3次以上无效可停止冲击。

(3)环孢素A 5mg/kg/d，3月后减量，维持3－6月。

(4)甲基强的松龙，环孢素A与强的松治疗，其方法甲基强的松龙1g×每周3次×2周，2周后改为每周1次，治疗6周。第3周开始服强的松2mg/kg/d，隔日一次，（最大量80mg）。环孢素A6mg/kg/d（最大量300mg），治疗8周后停用甲基强的松龙，强的松减为1mg/kg/d，隔日1次×5月，再减为0.5/kg/d隔日一次，治疗6月后停用，环孢素A治疗8月后减为3mg/kg/d维持治疗。

2、膜性肾病的治疗（MN）

(1)糖皮质激素治疗应用口服强的松（120-150mg，隔日一次，8周）的疗效，有尿蛋白一过减少，肾功能改善但无缓解。

(2)糖皮质激素与烷化剂联合应用

①与环磷酰胺联合应用，肾功能稳定，好转，蛋白尿减少，亦有肾综缓解，方法强的松1mg/kg/d，隔日一次顿服，8周，然后4周内撤完，加环磷酰胺0.5g-1.0g/m²，每月一次静滴，共6周。②与苯丁酸氮芥联合应用：甲基强的松龙冲击3天，改强的松0.5mg/kg/d服27天，与苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d，服1月，相互交替，共半年。

(3)环孢素A治疗cyA4-6mg/kg/d口服3－6月，对膜性肾炎1－2月有效。

(4)骁悉治疗 骁悉1－1.5g/d，分次口服有效。

(5)其它①雷公藤多甙片90－120mg/d有降低蛋白作用。②免疫增强剂，左旋咪唑2.5mg/kg隔日1次，1周2次至每日1次，用药1－18个月，总有效率60.5％。③静脉免疫球蛋白。④血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可使尿蛋白下降30－50％，肾功能稳定，用药达12－18个月。

3、膜增殖性肾小球肾炎的治疗(MPGN)

(1)治疗适应症 尿蛋白≥3.0g/d，肾功能受损，病理呈明显间质病变。

(2)儿童大剂量强的松(100mg/m² qod)6月－12月。

(3)成人 双冲击对部分病人有效，可加抗凝治疗。

四、难治性肾病综合征的中药治疗

难治性肾病综合征（RNS）按激素的疗效情况分为激素无效型,激素依赖型和常复发型。RNS的发病率在原发性肾病综合征中占50％－60％左右。皮质激素对其中少数类型的完全缓解率也只有50％左右，因此从中医中药方面寻求有效的治疗措施正成为许多肾脏病学者的研究方向。

根据RNS的主要病理类型为局灶性节段性肾小球硬化、膜增殖性肾炎、膜性肾病、系膜增生性肾炎、微小病变等，对于其中激素无效型者，考虑以中医中药为主，在辩证论治的基础上进行综合治疗；采用温补脾肾，或滋阴活血，或解毒利湿的中药，同时配合丹参注射液或川芎嗪注射液加低分子右旋糖酐静脉滴注等；对于激素依赖型和常复发型者，通过对激素治疗不同阶段进行分期辩证：随着激素剂量的变化“首剂量－减量－维持量－停用”，机体相应出现“阴虚－气阴两虚－阳虚－阴阳两虚”的病理改变，即初期大剂量激素治疗阶段滋阴降火，清热解毒；激素减量阶段益气养阴；激素维持治疗阶段温肾助阳，去浊分清；而激素停止阶段为防止复发，以阴阳并补为主，从而明显地提高了激素疗效，并减轻或避免了其副作用的产生，减少了激素的依赖和病情的复发。有采用温补脾肾、利水活血的中药复方加味阳和汤治疗难治性肾病综合征，临床治疗效果满意，为难治性肾病综合征的治疗做了有益的探索。

五、如何防止肾病综合征复发

肾病综合征患者常见低蛋白血症，抵抗力低下，或由于使用西药免疫抑制剂，病人抗感染能力降低，易致反复感染，使肾病复发迁延。为了防止感染，可经常口服玉屏风散以益气固表，提高机体免疫能力。对肾病综合征伴有呼吸道感染、急性扁桃体炎，宜于利水药中加用板蓝根、金银花、连翘、野菊花等清热解毒药，由于肾病综合征的血IgG及补体成分明显下降，低蛋白血症以及激素、免疫抑制剂的使用，均易招致感染的发生，临床上及时发现并有效控制很有必要。肾病综合征合并感染的好发部位通常为泌尿道和呼吸道，泌尿道感染又以大肠杆菌最为常见。对大肠杆菌有抑制作用的中药除去大黄、黄连、黄芩、金银花、夏枯草等苦寒清热药外，还有非寒凉的厚朴、丁香以及有补益作用的当归、山茱萸、金樱子等，临床均可根据辩证选用；对于呼吸道感染，则可选用黄芩、鱼腥草、射干、百部、秦皮以及厚朴、丁香、黄芪、天门冬等。在使用抗感染时，还要注意避免使用一些对肾脏有损害的中药或西药。对肾有损害的抗菌西药有：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、头孢霉素第一二代、利福平、新霉素、二性霉素等；对肾有损害的中药有：关木通、苍耳子、全蝎、山慈菇、雷公藤、昆明山海棠、腊梅根、安宫牛黄丸等；肾病综合征患者使用激素，在减量过程中若出现反跳现象，用温药代替无效且服温阳药咽痛增加，考虑与阴虚火旺有关，宜用滋阴清利法，方以大补阴丸为基础，药用熟地黄、龟甲、知母、黄柏、玄参、升麻、夏枯草、白花蛇舌草、大蓟等。

六、经验与体会

肾病综合征病程绵长，复发率高，通过综合措施的应用，以减少复发，可提高治愈率。

(一)针对临床特点辨证治疗

在治疗肾病综合征的过程中，针对其大量蛋白尿、低蛋白血症常伴高度水肿、高脂血症、高粘血症的特点，从以下几个方面进行治疗。

1、减少尿蛋白的排出西医学认为，肾上腺糖皮质激素、免疫抑制制、血管紧张素转换酶抑制以及非甾体类消炎药对减少肾病综合征尿蛋白有一定疗效。为此，在传统的辩证用药基础上，选加如下治疗肾病综合征的中药，确有一定疗效。

(1)具有激素样作用的中药：有熟附子、肉桂、冬虫夏草、地黄、何首乌、杜仲、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子、仙茅、鹿茸、巴戟天、紫河车、秦艽等。

(2)具有免疫抑制作用的中药：有熟地黄、天门冬、天花粉、北沙参、五味子、泽泻、黄芩、柴胡、夏枯草、山豆根、牡丹皮、红花、穿心莲、蝉蜕等。

(3)具有血管紧张素转换酶抑制作用的中药：有柴胡、赤芍、牛膝、土鳖、水蛭。

(4)具有非甾体类消炎作用的中药：有秦艽、防己、豨莶草、细辛、羌活、桂枝、防风、柴胡、丹参、牡丹皮、芍药、益母草、毛冬青、三七、桃仁、红花、牛膝、秦皮、夏枯草、香附、黄芪、党参、当归、麦门冬、女贞子等。

以上药物，临床可结合病人的不同中医分型辩证选用。

2、提高血浆白蛋白尿中丢失白蛋白是引起低蛋白血症的主要原因，但与肾小管分解白蛋白能力增加以及胃肠吸收能力下降也有一定的关系。因此，不但要减少尿蛋白的排出，也必须增加蛋白的来源，以此来纠正低蛋白血症。

3、增加蛋白的摄入对于肾功能正常的肾病综合征病者，应给予优质高蛋白饮食，如鸡蛋、瘦猪肉、鱼肉、牛奶等，每天蛋白质摄入量可达1－1.5g/kg.d；必要时临时静脉补充血浆白蛋白。

4、促进肝脏合成白蛋白能够促进肝脏对蛋白质合成的中药，有三七、丹参、当归、牛膝、人参、党参、黄芪、灵芝、熟附子、鹿茸、补骨脂、淫羊藿、肉苁蓉、五味子、枸杞子、白术、龟甲、五加皮等；方剂有补中益气汤、四君子汤、生脉散、当归补血汤等。临床可结合病人的不同中医分型辩证选用。

5、促进胃肠道对蛋白质的吸收肾病综合征病者常有胃肠吸收功能障碍，纳食不佳，我们主要从下列三方面用药：一是使用木香、砂仁、台乌等以促进胃肠排空；二是使用鸡内金、石斛、丁香等以促进胃泌素、胃酸、胃蛋白酶分泌；三是使用麦芽、谷芽、神曲、山楂等以直接促进食物消化，以此来促进胃肠道对蛋白质等的摄入。

6、利尿消肿低蛋白血症、继发性水、钠潴留是引起水种的重要因素。因此，除按上述方法积极提高血浆白蛋白外，还须加强利尿，促进水、钠的排出，如选用茯苓皮、猪苓、泽泻、车前草（子）、玉米须、石韦、麻黄、浮萍、地肤子、白茅根、金钱草、葶苈子、海金沙、瞿麦、扁蓄、桑白皮、黄芪、白术等。此外，还可使用麻黄、桂枝、生姜等做成药浴浸泡，利用药物发汗作用以及水的液体静压，使水从组织间隙回流至血循环的液体量增加，从而增加肾小球滤过率而引起利尿。

7、降低血脂由于低蛋白血症，肝脏合成低密度及极低密度脂蛋白增加等原因，肾病综合征常合并高脂血症。中药何首乌、泽泻、山楂、丹参、大蒜、女贞子、玉竹、决明子、虎杖、杜仲、夜交藤、桃仁、枸杞子、黄精、淫羊藿、葛根、槐花、银杏叶等，以及中成药月见草油丸（用法：1次6丸，1日3次）、丹田降脂丸（用法：1次2g，1日3次）、脂必妥胶囊（用法：1次2粒，1日3次），均有降脂作用。

8、抑制血栓形成肾病综合征时由于肝内合成纤维蛋白原及凝血因子增加，加之低蛋白、高脂血症也致血液浓缩，血液粘稠度增加，故本病凝血及血栓形成倾向较为严重。中药如川芎、当归、赤芍、红花、益母草、丹参、毛冬青、水蛭、地龙、蝮蛇、血竭、莪术、牡丹皮、桃仁、木香、丁香、乌药、桂枝等，均有抗凝血、抗血栓形成作用。

原发性肾小球疾病临床与病理的联系

陕西省中医医院肾病中心 程小红

目的：

1.了解肾脏病理知识

2.根据临床资料推测病理

肾脏病理在肾脏病学的重要性：

1.构成完整的疾病诊断

2.显示疾病活动指标

3.协助临床判断治疗疗效

4.协助临床制定治疗方案

5.协助临床判断预后

肾脏病理技术要求：

光镜：

切片薄（1—3um），有特殊染色，肾小球一般超过10个/切片。

HE（苏木素伊红染色）：观察细胞核，分辨细胞种类，提示基底膜厚度。

PAS（过碘酸雪夫染色）：观察GBM、TBM及细胞外基质（ECM），但系膜基质（MM）染得比实际宽，且GBM很少用该染色。

PASM（六胺银），GBM为主，MM也很清楚

MASSON：观察嗜复红蛋白（多提示免疫复合物）、间质纤维化（胶原纤维呈绿色，细胞核、免疫复合物、血栓、血浆呈红色）。

荧光：

要求：抗体和补体要齐全，标本抗原性保存良好。保证有1—2个球即可。

特点：快而敏感，但不易保存。

与免疫组化比较：

保存敏感性出结果速度

荧光：不易敏感快

组化：易不敏感慢

观察：

1. 何种抗体沉积：IgA IgGIgM C3C1q FRA(纤维蛋白相关抗原)；

2. 沉积部位：MeS（系膜区）、GCW（毛细血管壁）、TBM、BBM（包蔓氏囊）；

3. 形态：线状、颗粒状、团块状；

4. 强度：+----++++

电镜：

定位准确，但局限，可放大上千至万倍。

观察：

1.电子致密物（ED，一般是指免疫复合物，其他少数为血浆）沉积的部位、数量、形状、电子密度；

2.脏层上皮细胞下足突是否融合，多提示微小病变；

3.肾小球基底膜；

4.特殊物质及结构。

肾脏结构的基本特点：

1. 入球动脉肾小球分5—8支毛细血管从出球动脉；

2. 内皮细胞为有孔型，孔径750A，称窗孔；

3.脏层上皮细胞由细胞体伸出三级突起：次级突起及三级突起的末端膨大如足，称足突；足突相互形成指状相嵌的交差状，与基底膜相接触，足突间的腔隙称裂孔，宽约400A。

4. 肾小球基底膜(GBM)：由内疏松层、致密层、外疏松层组成；

5. 肾小球旁器组成：球旁细胞、致密斑、球外系膜细胞、极周细胞。

病理术语：

弥漫性：50%以上的肾小球有病变/切片

局灶性：不足50%的肾小球有病变/切片

球性：一个肾小球的病变部位超过50%

节段性：一个肾小球的病变部位不足50%

增生：肾小球固有细胞增多

内皮细胞增生：一个断面毛细血管腔内有2个及以上的内皮细胞或大部分毛细血管腔都能看到内皮细胞

系膜细胞增生：一个断面系膜区内有4个及以上的系膜细胞

渗出：多型核白细胞增多（较活动或急）

滞留：在毛细血管腔内

浸润：在毛细血管腔外

硬化：系膜基质高度结节状增生，毛细血管襻塌陷，GBM增厚、皱缩

纤维化：间质中成纤维细胞增生，分泌胶原I、胶原III

玻璃样变：主要为血浆成分，HE染色均匀粉染，无细胞成分，Masson染色呈红色

高细胞性（细胞增多）：渗出或和增生

副系膜区：系膜区直接与GBM交接处（电镜上）

急性感染后肾小球肾炎

临床：

好发于儿童，感染后1—3周起病较急

急性肾炎综合症：血尿（100%，常为肉眼血尿），蛋白尿，浮肿，轻—中度高血压（利尿后缓解），少尿可致一过性肾功能损害；20%可有肾病综合症或大量蛋白尿，血清C3于发病内恢复正常，ASO如升高，提示有链球菌感染；如不高，不可排除急性感染性肾小球肾炎。

病理：

光镜：毛细血管内增生性肾小球肾炎。

急性期：全部毛细血管襻均受累及，内皮细胞和系膜细胞增生，中性粒细胞和单核细胞2周内滞留。

恢复早期：中性粒细胞吸收，2—3月内皮细胞吸收，数月到一年系膜细胞吸收，如持续增生，基质增多，可迁延为系膜增生性肾小球肾炎。

免疫荧光：

IgG、C3呈粗细不等的颗粒状弥漫沉积于毛细血管壁和/或系膜区。

电镜：

上皮下ED呈驼峰样沉积（有时在内皮下也有），发病后一般在8周内吸收。

治疗：

自限性（约2—3周经利尿后开始好转）。

卧床休息，利尿，降压，饮食，去除感染灶。

注：

如为急进性肾炎综合症，不给激素，仅透析+对症处理。

如为肾病综合症，先观察2月，如能自限，则对症处理，如不能自限，则可给激素（无循证医学证据）。

如有小细胞新月体，即使不是新月体肾炎，也积极治疗，给甲强龙冲击。冲完后激素+细胞毒（中日观点）。

常导致急性肾炎综合症的几种病理类型的临床表现：

病理类型潜伏期肾功能贫血肾病综合症补体C3

EPGN7―12天正常或一过性增高无小于20％ 前8周下降后自发恢复

新月体型不定进行性下降中度 II型多见，

Ⅲ型部分有

MsPGNIgA<3d与病变程度相关与肾功能相关15％正常

非IgA>3d除非恶性IgA与肾功能相关30％正常

MPGN约3－5天减退早，数年早，数年 50％－60％50％―70％持续下降

急进性肾炎/RPGN

临床：

好发于青、中年，有前驱感染者起病急，无前驱感染起病缓慢，一定程度后急进性发展。

急进性肾炎综合症：急性肾炎综合症，肾功能进行性减退，数周-半年发展为尿毒症，早期出现少尿、无尿，常合并NS及中度贫血，指甲肌酐正常。

B超提示双肾增大。

I型：青年好发，一般不出现NS，抗-GBM抗体阳性

II型：青中年好发，多数有NS，伴毛细血管内增生

III型：中、老年，少数有NS， 血管炎

病理：

光镜:

新月体肾炎：（2个50%）50%以上的肾小球为大新月体（新月体超过肾小球的50%）。

细胞新月体：壁层上皮细胞+单核巨嗜细胞+中性粒细胞

细胞纤维新月体：壁层上皮细胞+单核巨嗜细胞+中性粒细胞+纤维细胞+胶原纤维

纤维新月体：梭行成纤维细胞+胶原纤维

I型：新月体

II型：新月体+毛细血管内增生

III型：新月体+纤维素样坏死

免疫荧光：

I型：IgG 、C3线状沉积于GCW

II型：IgG 、C3颗粒状沉积于GCW+MeS

III型：阴性

早期以上三型包蔓氏囊中均可见FRA（+）

电镜：

I型：无ED沉积，是抗体不是免疫复合物

II型：在内皮下、系膜区均可见ED

III型：无ED沉积

治疗：

因RPGN出现少尿后再治疗，80%预后不良，故如病人临床为急性肾炎综合症，2—3周后出现利尿，肾功能恢复，否则可能血肌酐逐渐上升，此时应想到RPGN，立即肾穿。

强化血浆置换疗法：I型疗效较好。

甲强龙冲击：II、III型

四联疗法：激素、细胞毒、抗凝剂、血小板解聚药试用于II、III型

肾病综合症

微小病变

临床：

儿童（2—6）岁及老年，起病多迅速，100%NS，15%--20%有镜下血尿，无肉眼血尿，无持续性高血压及肾功能减退（特发性除外），是引起特发性ARF最常见的病理类型。

病理：

光镜：肾小球基本正常，可有轻度节段性系膜增生，肾小管上皮细胞脂肪变性。

免疫荧光：—，有时少量IgM沉积。

电镜：上皮细胞肿胀，空泡变性，足突广泛融合（飘带样改变），无致密物沉积。

系膜增生性肾小球肾炎

临床：

青少年多见，起病隐袭或感染后急性发作。

NS肉眼血尿

IgA肾病10%--15%60%（血尿100%）

非IgA肾病30%30%（镜下血尿70%）

IgA肾病特点：

1. 感染后数小时至72小时之内出现肉眼血尿，血清IgA一过性或持续性升高；

2. 腰部钝痛明显，尿沉渣镜检以变形RBC为主的混合性血尿；

3. 表现大量蛋白尿者，有时无肾病综合症；

5.常病理重，临床轻，病理表现多样化；

6.注意除外以IgA沉积为主的其他疾病，如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、肝硬化。

病理：

光镜：系膜细胞及系膜基质增生。

轻度：增生的系膜宽度<毛细血管直径，毛细血管腔无挤压；

中度：增生的系膜宽度≥毛细血管直径，毛细血管腔呈轻重不等的挤压现象；

重度：增生的系膜宽度远远>毛细血管直径，毛细血管腔严重挤压，MM结节状均匀增多，小球节段性硬化，毛细血管壁及GBM无明显病变。

免疫荧光：

IgA（团块状）或（颗粒状）、IgG、C3沉积于MeS、和/或GCW，以IgA为主。

电镜：

系膜区电子致密物沉积，内皮下可见电子致密物，IgA肾病时，常在系膜区和副系膜区可见大块状电子致密物，非IgA肾病时电子致密物呈云雾状。

膜增殖性肾小球肾炎：

临床：

30岁中年好发，隐袭起病或感染后急性起病，NS（60%）或重度蛋白尿，血尿（95%--100%）或急性肾炎综合症，肾功能迅速地持续减退，贫血出现较早（2、3年-数年内），血清C3下降（50%--70%）呈持续性。

病理：

光镜：

系膜细胞和基质弥漫性增生，并沿毛细血管内皮下间隙向毛细血管壁长入，称“插入”，PASM染色见GBM呈“双轨征”，Masson染色见系膜区和内皮下有嗜复红蛋白沉积，晚期毛细血管大部分萎缩或闭塞，小球呈分叶状。

注：MPGN有50%以上的肾小球有“双轨征”，重度MsPGN可见“双轨征”但不足50%的肾小球受累。

免疫荧光：

I、II型：C3+/-、IgG呈花瓣状、颗粒状沉积于GCW、MeS。

II型：仅有C3高强度团块状及颗粒状沉积于GCW、MeS。

电镜：

I型：ED沉积于内皮下和系膜区，常见（70%--80%）；

II型（DDD）： ED沉积于GBM的致密层内，呈连续的条带状，罕见。

III型：ED沉积于内皮下和上皮下、GBM内，光镜下呈“双轨征”，“钉突”少见。

膜性肾病

临床：

好发于35岁以后，40岁多见，隐袭起病，NS显著（80%），无肉眼血尿，镜下血尿30%-40%，肾功能减退缓慢（5年后），约1/4的病例可自发缓解，高血压少见（后期可有）；易发生血栓栓塞等并发症（20%-60%），此时可出现肉眼血尿。

注：儿童原发性少见，多为乙肝病毒相关性膜性肾病（HBV-GN），青年60%为HBV-GN，中老年20%左右为HBV-GN，女性要注意除外LN。

病理：

I期：

光镜：PASM染色示GCW广泛空泡变性，Masson示上皮下小颗粒的嗜复红蛋白沉积，无“钉突”；

电镜：上皮下有体积较小、分布不均的ED沉积，GBM无增厚（I期有1/4可自发缓解，即转为V期）。

II期：

光镜：GBM弥漫显著增厚，PASM染色示GBM外侧“钉突”形成，Masson染色示“钉突”间有嗜复红蛋白沉积；

电镜：上皮下多数体积较大、排列有序的ED沉积，GBM增厚呈“钉突”样结构。

III期：

光镜：“钉突”顶端相连，免疫复合物溶解吸收，PASM示增厚的GBM呈中空的“链环状”，此时可有系膜细胞和系膜基质增生；

电镜：ED被增厚的GBM包绕，ED被吸收后使增厚的GBM内出现似“虫蚀状”的透亮区。

IV期：

光镜：GBM高度增厚，系膜基质增多，毛细血管腔闭塞，最后至肾小球硬化；

电镜：GBM明显增厚，系膜基质增多，ED被吸收。

免疫荧光：

IgG+C3均匀一致呈细颗粒状沉积于GCW。

原发MN与继法发MN的区别：

原发MN继发MN

荧光：IgG、C3在毛细血管壁沉积满堂亮，尤其C1q沉积在系膜区或毛细血管壁

光镜：上皮下嗜复红蛋白沉积在上皮下、内皮下、系膜区、基膜内可见嗜复红蛋白沉积，系膜可增生形成“假双轨”

电镜：ED在上皮下沉积ED在多部位沉积

局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）

临床：

好发于青少年，起病隐袭，NS常见（75%），血尿常见（75%，肉眼血尿20），常伴高血压、肾功能减退，激素疗效不理想。

病理：

病变常常发生于深部肾皮质与髓质交界处。

光镜：

有局灶分布的肾小球节段性硬化，硬化节段为系膜基质增多，玻璃样变性，有时出现细胞反应，有或无球性硬化。肾小管和间质灶状萎缩及纤维化，小动脉增厚。

在上述背景下，有六个亚型：

经典型或门部FSGS

尖端或顶端型

周缘型

细胞型

塌陷型

系膜增生型FSGS

经典型或门型

部位常见于肾小球血管极或血管极旁，病变处毛细血管襻塌陷，基底膜皱缩，其内可见嗜复红蛋白的玻璃样沉积，内皮细胞消失或由泡沫细胞代替。

尖端型或顶端型：

肾小球节段硬化部位在尿极，有人认为此型对激素敏感。

周缘型：

节段硬化位于血管极于尿极之间，易见节段硬化血管与球囊粘连。

塌陷型：

脏层上皮细胞显著增生，肥大和空泡变性，毛细血管攀塌陷，但无明显的肾小球节段硬化，肾功能进展较快，上皮细胞可见滴状变性。

细胞型：

病变呈局灶节段分布，除脏层上皮细胞局灶节段增生及肿胀病变外，同时伴有内皮细胞和系膜细胞增生，毛细血管襻塌陷。

系膜增生型：

肾小球系膜细胞呈局灶节段性增生，常伴有脏层上皮细胞增生和空泡样变性，但以系膜细胞增生为主，肾小管萎缩、空泡变性，间质纤维化。

原发性FSGS光镜病理表现

病理类型 节段硬化硬化部位增生细胞主要细胞

经典型有血管极

尖端型有尿极

周缘型有两者之间

细胞型内皮、系膜、上皮内皮

塌陷型内皮、系膜、上皮上皮

系膜型内皮、系膜、上皮系膜

免疫荧光：

可全阴性（没有穿到病变肾小球）；IgM伴或不伴C3呈团块状局灶节段性沉积。

电镜：受累及未受累的小球均呈现上皮细胞足突广泛融合，病变肾小球系膜基质增多，毛细血管壁塌陷，内皮下、系膜区可见ED沉积。

肾病综合症的治疗

MCD、轻度系膜增生性肾小球肾炎、：初治可单用激素，效果差时加用细胞毒药物，力争完全缓解。

MN I期：激素加细胞毒，期望完全缓解

II期以后：治疗主要是延缓肾功能减退，注意防血栓形成，不在于减少尿蛋白。

MPGN、重度MsPGN、FSGS：肾功能正常时，予以治疗，无效时及时减撤药，肾功能不好时有争议。

慢性肾炎(CGN)

定义：由多种原因多种病理类型组成的一组慢性进行性肾小球疾病，迟早进入慢性肾功能衰竭。

CGN与隐匿性肾小球肾炎的鉴别在于至少有以下一条：

肾性高血压

肾性浮肿

肾功能减退

尿蛋白定量大于1g/24h

病理：

MsPGN

FSGS

MN

MPGN

局灶增生硬化性肾小球肾炎

局灶硬化性肾小球肾炎（<50%的肾小球球性硬化）

增生硬化性肾小球肾炎，（50%--75%的肾小球球性硬化）

硬化性肾小球肾炎（>75%的肾小球球性硬化）

局灶坏死性肾小球肾炎（新月体形成的前兆-纤维素样坏死）

隐匿性肾炎

良性过程，时轻时重，一部分自限，一部分发展为CGN，可为单纯血尿和/或蛋白尿。

病理：

轻度MsPGN，局灶增生性肾炎，轻微病变等。

随访：尿蛋白定量、血压、肾功能。

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