爱华网南明抗清节节败退，岌岌可危，孙可望着眼全国大局，为挽回颓势，决定联合南明，领兵出滇，赴前线抗清。同时，为名正言顺的统辖李定国、刘文秀，可望上表朝廷，请封秦王。李定国直朴，初遣使请封时，不悦道：“我自为王，安用请？”后几经反复，终获南明封爵后，又道：“若是，则为朝廷官，不再作贼，勿反复也！”顺治六年，孙可望以李定国、刘文秀为先头，武力收编了南明永历朝廷残存的地方割据武装，收复贵州全省及四川部分地区。可望严明军纪，一致政令，使西南地区的抗清力量重获统一指挥。而严整吏治，恢复生产，安抚人民，招徕商贾等举措。也使饱受战乱摧残，丧亡殆尽的川、贵百姓重焕生机。
顺治九年，后方已定，孙可望遣李定国东攻湘桂，刘文秀等进军四川。既受命，定国约法五条：不杀人、不奸淫、不抢财货、不宰耕牛、不放火。挥军入湘，收复大批州县后，又利用清定南王孔有德的骄横轻敌，奇兵下桂，五月，败清军，两夜下武冈、克宝庆，势如破竹。六月，夺取全州。孔有德闻报大惊，亲领桂林守军前往兴安县严关，企图扼险拒守，被定国军击败，浮尸蔽于江下；傍晚狼狈逃回桂林，紧闭城门。六月三十日，李定国大军将桂林围得水泄不通，四日中午，攻破武胜门，清军不敌兽散，孔有德怅然失色，悲叹道：“已矣！”遂在王府自杀，死前命随从将其所居后殿及掠得的珍宝付之一炬。其妻白氏自缢前把儿子托付给一名侍卫，嘱咐道：“侥幸活命，便叫他出家。不要学他父亲，作贼一生，落得今日之下场。”接着，李定国麾下各部乘胜南下平乐，收复柳州。其亲镇桂林，颁布政令，稳定局面。八月，整顿稍定，定国挥军进攻梧州，守将不敢迎战，逃入广东乞怜于平南王尚可喜。十五日，明军收复梧州，广西全省均告平定。广东清军极为恐慌，与广西接境各部纷纷弃城撤往肇庆。定国欲待广西局面稳定，即进逼广东，收复失土，却逢满清亲王尼堪率八旗精兵南下援湘，可望唯恐有失，调定国北上抗敌，定国离开广西后，因兵力淡薄，匡复之地复陆续被尚可喜夺回。
十月三十日，李定国部进抵衡阳。十一月十九日，尼堪军至湘潭；明将马进忠引部众退宝庆。二十一日，尼堪自湘潭起程，次日进至距离衡阳三十余里处。李定国派部将领兵佯攻，随即后撤。尼堪骄心自用，以为明军不堪一击，即兼程追袭，次日天色未明已至衡阳，与李定国大军相遇。定国见尼堪轻进寡谋，遂事先埋伏重兵，命令前线将士对阵时稍一接触即佯装不敌，主动后撤。尼堪“乘胜”追击二十余里，陷入埋伏。定国一声令下，全军出击，杀声震天，势如潮涌；清军仓皇失措，迅速被明军击败，主帅尼堪毙命于混战之中。军士割下其首级向定国献功，全军欢声雷动，齐唱满江红，时人有诗曰“东珠璀璨嵌兜鍪，千金竟购大王头”，勇败八旗，克毙敌酋，定国军名扬天下。
清军不敢再战，垂头丧气的退往长沙。衡阳大捷，粉碎了八旗兵不可战胜的神话，清朝官员中有人号天大恸，称“自国家开创以来，未有如今日之挫辱者也”。连顺治也悲叹：“我朝用兵，从无此失。”清廷上下神情沮丧，士气低迷，致力抗清的乡绅义士则大受鼓舞，他们重新唤起兴复之希望，欣喜欲狂、奔走相告。许多退入山区的明朝残兵败将和隐居乡间的官绅更闻风云集，共勷盛举。加之孙可望不久前亲自挥军攻克辰州，若两军合力，天下一心，隐有北进中原，匡复山河之势。
然而，就在李定国连歼清朝二王，复地千里，军威大震之时，身为南明永历王朝实权者的孙可望非但不趁机出兵，收复失土，反而愈加妒忌，认为定国功高震主。当初，定国攻克桂林，送到贵阳的缴获物品中鲜有金银财宝。孙可望听信小人之言认定李定国不是私自藏匿就是分赏将士示恩于下。衡阳之战，孙可望不派兵支援，却仍获大捷，到击毙尼堪的消息传来时，孙可望妒火中烧，决心除掉定国。他假意派人至衡州慰劳，封定国为西宁王，李定国道：“封赏出自天子，今以王封王，可乎？”拒不受封。可望更怒，唯恐楚粤人心尽归定国，遂召其归。定国未应。十月，可望出兵沅江，连续下书七道，催定国至靖州相会，图谋害他。刘文秀之子不忍，密书举发可望阴计，令定国切勿前来，枉送性命。定国行至武冈州，见书，不胜愤慨，他原希望孙可望率部由辰州东进，同己部合击湖南清军，若能全歼该军，势必使满洲八旗实力大损，远近闻风丧胆；然后会合夔东十三家兵力北取湖北，东攻江西，很可能形成势如破竹的局面。如今知可望不顾大局，蓄意害己，不由心灰意懒，他对部下将领说：“不幸少陷军中，备尝险艰，思立尺寸功，匡扶王室，垂名不朽。今甫得斩名王，奏大捷，而猜忌四起。本欲共图恢复，今忌我如此，安能成大功乎？今妻子俱在云南，我岂得已而奔哉！”遂率军撤入广西，从此避免同孙可望见面，李定国撤兵不久，清兵反攻，孙可望战败，两军相持于靖州、武冈一线，本来复湘的大好局面化为乌有。定国与可望二十年的兄弟情谊烟消云散，联明抗清以来前所未有的复兴良机也成昙花一现。若干年后，大儒黄宗羲追忆往事，仍恨恨不平，叙道：“逮夫李定国桂林、衡州之捷，两蹶名王，天下震动，此万历以来全盛之天下所不能有，功垂成而物败之，可望之肉其足食乎！屈原所以呵笔而问天也！”
孙可望排除异己的做法，打乱了定国并力恢复湖广然后东进的计划，他只好另辟蹊径，联络郑成功夹取广东，共图兴复大业。顺治十年二月，李定国率部从广西贺县出发，占领战略要地梧州，接着出师广东。三月十四日攻占开建和德庆州，二十五日进抵肇庆城下。定国一边联络郑成功，一边分兵占领四会、广宁。李定国大军入粤，使两广地区的抗清力量受到鼓舞，纷纷起而响应，配合作战。二十六日，李定国亲临肇庆城下，全线强攻，明军架梯攻城，挖地道入城。不日，城内城外，尸横遍地，血流成河，清兵始终据城顽抗，迟迟难下，数日后，尚可喜亲率主力赴肇庆支援，由于援军迟迟不至，尚可喜得以全力对付李军。四月初八，他下令从东、西炮台各凿一侧门，出其不意地冲出城外夺取李军所挖地道口，随即放火熏燎地道内隐藏的李军，死者不知其数。李定国被迫离城五里下营。尚可喜趁明军立足未稳之际，再派主力由西、南两门出攻李定国设在龙顶冈的营垒。一番苦战，明军败。李定国强攻肇庆不果，原寄希望的郑成功等军又杳无消息，他审时度势，决定主动撤回广西。
肇庆战役失利后，李定国并未气馁。他总结教训，肯定东、西夹攻，恢复广东是南明中兴的最佳战略。因此，他酝酿再度发动广东战役之时，多次派使者前往厦门同郑成功联络，最终决定由定国出广西走陆路，成功经潮惠由水路，并力进取广东。加之永历朝廷诏敕两广明军、义军，全力配合。一时间，南明复兴重新燃起了希望。顺治十一年二月，李定国聚集全部主力，由广西柳州出兵入粤，临行时，定国踌躇满志，他召集诸将，慨然道：“诸君平日仰慕文山、世杰诸公之忠义，而今之势恰如宋末，驱除鞑虏，以身报国，只在今日，盼我等追先烈之遗志，毋得其憾可也。”定国军南出横州，经广东灵山取廉州府，下高州、雷州。广东各处义师群起响应；清平、靖二藩和督抚标兵不敢迎战，龟缩待援。李定国再派使者往厦门督促郑成功率主力入粤，会师新会。
李定国挥师入粤，一心报国，郑成功却患得患失，空言应付，定国占领高州府月余，仍没得到郑成功出兵夹攻的消息，故于四月再派使者致书成功，信中透彻地分析了战局态势，称中兴之望在克广东，广东克，则全局皆活，福建、浙江、江苏、安徽均可势如破竹，而复广东之关键在克新会，新会是广州南面重镇，克新会，可乘势攻克广州，恢复广东全境便指日可待。但新会地区水道纵横，虽有广东义师水军接应，却没有把握在该地击溃广东清军，若成功率主力相助，则必可大功告成。定国词真意切，望眼欲穿，成功却拖了两月有余，才使人回报，虽反复强调出兵之诚意，却不约定具体日期。定国不快，致书指责成功虚戴永历名号，不以君命为意；并劝他以抗清复明之大业为重，不要过分计较个人得失。这封信发出后，定国仍不放心，又以极其恳切的言语写了一篇短笺：“圣跸艰危，不可言喻。敕中怆怛之语，不谷读之痛心。五月至今，所待贵爵相应耳。倘确不能来，即示以的。不谷便另议舟师，以图进取。慎勿然诺浮沉，致贻耽阁。要知十月望后，恐无济于机宜矣。”六月，定国按既定策略，遣所部会合广东义师王兴等部向新会进发，不料突染重病，只好暂住高州修养。主帅不能随军，郑军迟迟不来，加之清军深知新会之重要，重兵布防，故战争初期极为艰苦。直至八月间，陈奇策所部水师才进入西江，攻占江门，控制了广州地区的出海口，也切断了广州同新会之间的通道。十月初三日起，李定国亲统大军号称二十万猛攻新会。明军先后采取挖掘地道、大炮轰城、伐木填濠等战术进行强攻，皆因守城清军负隅顽抗，未能得手。十一月十日，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂统兵从广州来援，却顿兵于三水，等待清廷所遣满洲军队。
