爱华网表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下，通过DNA甲基化，组蛋白共价修饰，染色质重塑，基因沉默等调控机制引起可遗传的基因或蛋白表达水平的变化。环境因素尤其是应激刺激与抑郁症的发生发展密切相关，其中表观遗传学机制起着重要的作用。
首先，是HPA轴负反馈失调的发生机制。HPA轴的糖皮质激素受体是介导HPA轴负反馈调节的关键蛋白，糖皮质激素的表达减少能够导致糖皮质激素抵抗和抑郁样行为的产生。深入的研究发现，编码糖皮质激素受体的Nr3c1基因其启动子区的DNA甲基化水平易于受到应激刺激的调控。早期生活事件的刺激和幼年时期的受虐经历可以促进Nr3c1基因启动子区的DNA甲基化水平，抑制糖皮质激素受体的表达，加重HPA轴对于应激的反应性、降低糖皮质激素受体介导的负反馈调节作用，最终导致抑郁表型的发生。其次，糖皮质激素还被证实可以通过表观遗传学机制抑制单胺类神经递质尤其是DA的合成过程。酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是DA合成的限速酶，是Th基因表达产物。实验动物在经过3周隔离后，脑内多巴胺含量降低，糖皮质激素水平升高，同时腹侧被盖区中脑皮质通路的DA能神经元Th基因启动子区域的甲基化水平升高，这可能跟多巴胺合成减少、含量降低有直接关系；意想不到的是，应激刺激所导致的DA减少、Th基因启动子甲基化水平升高可以被糖皮质激素受体拮抗剂RU38486部分阻断，表明糖皮质激素受体参与了Th基因的表观遗传学修饰过程，并间接影响单胺类神经递质DA的脑内含量。另外，糖皮质激素也可以通过糖皮质激素受体依赖的方式导致色氨酸羟化酶2（Tryptophanhydroxylase 2，TPH2）的表达抑制，进而抑制5-HT的合成，其具体机制尽管没有阐明，但极有可能也是通过表观遗传学机制发挥作用。
除了上述试验证据，与突触结构、功能调节密切相关的Rac-1、BDNF等基因在机体受到应激刺激时也会发生乙酰化水平降低和（或）甲基化水平升高并导致基因表达水平的降低，最终引起抑郁症的发生。Rac-1蛋白是Rho蛋白家族的重要成员，它是一种参与调控突触结构和功能的小RhoGTP酶，其广泛分布于中枢神经系统。Rac-1蛋白具有多种生物学效应，包括：（1）Rac-1与神经前体细胞的增殖分化密切相关，同时可以促进轴突和树突的生长以及神经元之间突触的形成；（2）引起细胞骨架的重塑，并促进神经元之间突触信息的传递和学习记忆能力。但在长期社会压力和挫折事件的影响下，Rac-1的转录水平会受到长期的抑制。究其原因，主要是由于Rac-1基因启动子附近染色体结构的压缩导致了其转录水平降低，同时Rac-1基因去乙酰化修饰的增强也是其表达水平降低的重要原因。如果给予HDAC-1的抑制剂MS-275则能有效逆转Rac-1mRNA水平的降低，促进Rac-1所介导的突触生长，并改善长期应激刺激下实验动物所出现的抑郁样行为。除了抑郁样动物模型，重性抑郁症患者大脑伏隔核区域也存在Rac1表达水平明显减少的情况，这很可能是由于Rac-1基因上组蛋白H3乙酰化水平降低导致染色体结构重塑并最终抑制Rac-1基因的转录和表达。以上种种证据显示，参与突触形成和信息传递的Rac-1蛋白是表观遗传学机制调控的重要靶蛋白，在抑郁症的发病机制中占有重要地位。
除了应激刺激对Rac-1的乙酰化调节机制外，BDNF基因的甲基化改变也在抑郁症的发生机制中扮演重要角色。大鼠幼崽在出生后的一周内收到虐待会导致前额叶皮质区BDNF基因的甲基化水平升高，并进一步导致BDNF的mRNA表达水平降低；而将成年大鼠置于捕食者的应激环境中则导致海马区域的BDNF基因的甲基化水平升高及其mRNA表达水平的降低。那么应激因素是如何调节基因的甲基化水平的呢？DNA甲基转移酶–Dnmt1，Dnmt3a和Dnmt3b是哺乳动物体内主要负责DNA甲基化的酶类。研究证实长期的社会挫折性应激刺激能促进伏隔核Dnmt3a的表达水平上调和DNA甲基化水平的升高，并最终诱发实验动物的抑郁样行为。另外，慢性不可预知性应激刺激也是通过增强纹状体腹侧Dnmt1和Dnmt3a的mRNA水平导致GDNF等营养因子的表达水平降低和抑郁症状的发生。
需要特别强调的是，DNA甲基化水平升高对靶基因转录的抑制还有赖于含有甲基化CpG结合域的蛋白的协助，其中与神经元发育密切相关的蛋白当属甲基CpG结合蛋白2（methyl-CpGbinding protein 2，MeCP2）。MeCP2是一种在中枢神经系统大量表达并对中枢神经系统功能调节至关重要的蛋白，MeCP2点突变所导致的功能功能丧失可以引起神经退行性疾病Rett综合症。MeCP2的结构中有两个重要的功能域，一个是甲基胞嘧啶结合域，位于基因启动子附近的甲基化CpG岛可以直接与MeCP2的甲基胞嘧啶结合域相结合；另一个则是转录抑制结构域，与基因甲基化位点结合的MeCP2可以通过其转录活性抑制结构与SIN3A蛋白相结合并招募大量的组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDAC）。因此，MeCP2可以通过至少两种方式抑制基因的转录，一种是MeCP2与DNA甲基化位点结合直接压缩染色体结构，导致染色体重塑，并掩盖启动子区转录因子的结合位点；另一种则是MeCP2通过其转录抑制域间接招募到大量HDAC，通过HDAC对组蛋白的去乙酰化修饰以达到抑制基因表达的目的。在MeCP2调节的众多靶基因中，BDNF基因是与抑郁发生最为相关的。在BDNF表达水平低的时候，研究人员发现此时MeCP2特异性地结合在BDNF的启动子区域，抑制BDNF基因的转录活性。当神经元受到刺激、活性增强时，钙离子通过L-型电压门控钙离子通道进入细胞并在CREB等转录因子的辅助下共同增强BDNF的启动子活性；与此同时，MeCP2受到细胞内钙信号的刺激发生磷酸化并从BDNF启动子区域释放出来，进一步促进了BNDF基因的转录表达。在促进BDNF基因表达的能力上，MeCP2从BDNF启动子区域的脱落只能使得BDNF基因的转录活性增加一倍，而神经元细胞膜的去极化以随后的钙内流却导致BDNF基因启动子III的转录活性增加了100倍。这说明相较于MeCP2，L-型钙离子通道介导的钙内流对于BDNF的表达更为重要。2013年发表在《柳叶刀》杂志的一篇文章率先证实两种L-型电压门控钙离子通道亚型CACNA1C和CACNB2的单核苷酸多态性与抑郁症及双相障碍等精神疾病的发生密切相关，同时该研究结果很可能会指引未来的抗抑郁药物研发方向。
蔡尚立
参考文献（原创性内容，故不标注具体参考文献防止直接抄袭）
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