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阿片生物碱类镇痛药 常用阿片生物碱类镇痛药 人工合成的阿片类镇痛药 罗通定 Rotundine 阿片受体拮抗剂
阿片生物碱类镇痛药
疼痛是一复杂的主观感受，是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应；疼痛又是医生诊断疾病的依据。但疼痛常伴有不愉快的情绪反应象焦虑、害怕、恐惧不安等，使病人有受苦患难的感觉,易引起失眠、生理功能紊乱、甚至休克。因此，对已诊断清楚的剧痛应立即应用镇痛药；但对尚未确诊的疼痛，不宜使用麻醉性镇痛药，因本类药有强大的镇痛作用，可掩盖疾病的症状，延误诊断。
生理情况下神经系统内有一镇痛系统，其核心为阿片受体。阿片受体兴奋可抑制疼痛。体内有甲硫氨酸-脑啡肽(menkephalin)、 亮氨酸-脑啡肽(L-enkephalin), 还有β、α、γ内啡肽(endorphin), 它们可作用于痛觉传入神经纤维末梢上的阿片受体，减少该神经末梢释放递质，而抑制疼痛。内啡肽象一神经激素，而脑啡肽则更象一神经递质。
在体内已发现有四种阿片受体亚型，可引起不同的生物效应。μ亚型兴奋出现呼吸抑制、欣快、成瘾；κ亚型兴奋出现缩瞳、镇静；σ亚型兴奋出现呼吸抑制、烦躁不安、幻觉；δ亚型的作用尚不清楚。
麻醉性镇痛药激动中枢神经系统的阿片受体，具有强大的镇痛作用。在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响。用药后有些人可产生欣快感(即愉快、轻松、如梦的感觉)。本类药的原型药物morphine(吗啡)一词来源于西腊文Morpheus(梦之神)。
麻醉性镇痛药极易成瘾，为世界各国严格管理控制的成瘾性或麻醉性药物。成瘾者常不择手段去获取这类药物，故危害极大。
麻醉性镇痛药有两类： 一为阿片生物碱类, 包括吗啡和可待因； 一为人工合成的镇痛药，包括哌替啶、安那度、芬太尼、美散痛、镇痛新等。
纳洛酮(naloxone)为阿片受体阻断药, 它与阿片受体的亲和力比吗啡、内啡呔都强，但无内在活性，可对抗上述四种阿片受体亚型。
常用阿片生物碱类镇痛药
吗啡 Morphine
Morphine是阿片类镇痛药的经典代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。
【药理作用与机制】
1. 中枢作用
① 镇痛作用：Morphine对疼痛有强大镇痛作用。对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，而对意识和其他感觉无明显影响。皮下注射5~10mg可显著减轻病人对疼痛的感受和改善病人对疼痛的反应，作用大约持续6h；在镇痛的同时，兼有镇静和欣快，由此消除病人对疼痛的焦虑和恐惧，并在外界环境安静的情况下诱导入睡。其镇痛作用部位在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。
② 抑制呼吸：治疗剂量的morphine使呼吸频率减慢，潮气量减小。明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢。呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因。
③ 其他作用：治疗量morphine抑制延髓咳嗽中枢而产生较强的镇咳作用；兴奋支配瞳孔的副交感神经而引起明显的缩瞳；兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐；抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放而致血中LH、FSH和ACTH水平降低；还可抑制抗利尿激素的释放。
2. 外周作用
① 消化系统：治疗剂量morphine能兴奋胃肠道平滑肌。增加胃窦张力、减慢胃排空速度；增加小肠张力，使小肠节律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱；增加结肠张力，使推进性蠕动减弱，延缓肠内容物通过；同时抑制胆汁、胰液和肠液分泌，同时morphine抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造成便秘。Morphine也兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。
② 心血管系统：Morphine能扩张动脉和静脉，外周血管阻力降低，抑制压力感受器反射，在某些个体可产生体位性低血压。此作用部分与该药促进组胺释放有关。Morphine对呼吸的抑制作用致CO2积聚可使脑血管扩张、颅内压增高。Morphine对健康人的心率无明显影响，治疗量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。
③ 其他：Morphine兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程。
3. 免疫系统：Morphine对免疫系统的作用主要表现为免疫抑制，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用。此外，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是morphine吸食者易感HIV病毒的重要原因。
【体内过程】
Morphine口服后易吸收，但首过消除效应强，生物利用度仅为25%。皮下肌肉注射吸收较好。血浆蛋白结合率约为30%，可分布于全身各组织器官。Morphine较难通过血脑屏障，因此脑内浓度较低。大部分经肝脏代谢，它的主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸（morphine-6-glucuronide）的生物活性比morphine强，但也难透过血脑屏障。Morphine血浆t1/2为2 ~3h，morphine-6-glucuronide t1/2稍长于morphine。主要经肾脏排泄，肾功能损害者及老年人排泄减慢，易导致蓄积中毒。
【临床应用】
1. 镇痛 Morphine可用于由各种原因引起的疼痛，特别是用于其他镇痛药无效的疼痛，如骨折、晚期恶性肿瘤以及心肌梗塞引起的剧痛也有平复病人等作用，而对胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如atropine等。对神经压迫性疼痛疗效较差。
2. 心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系指急性左心衰竭引起的肺水肿，需综合性治疗，包括强心、利尿、扩张血管等。Morphine因具镇静和欣快作用，能减轻病人的烦躁和恐惧；抑制呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸由浅快而变深慢；扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。有利于肺水肿的消除。
3. 止咳 Morphine对各种原因引起的咳嗽均有效。但因成瘾性强，一般不用。必要时，以codeine用于治疗干咳无痰的病人。
4. 止泻 Morphine可减轻急慢性腹泻的症状，一般以含少量morphine的阿片酊配成复方制剂用于严重单纯性腹泻的治疗。
【不良反应】 治疗量morphine可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。偶见烦躁不安等情绪改变。
长期使用morphine等阿片类镇痛药物易产生耐受性和依赖性。前者表现为morphine使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。其原因可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障以及孤啡肽生成的增加对抗了阿片类药物的作用有关。后者表现为躯体依赖性（physical dependence），停药后出现戒断症状（withdrawal syndrome），甚至意识丧失，病人出现病态人格，有明显强迫性觅药行为，即出现成瘾性。
Morphine过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧、加用呼吸兴奋药以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮（naloxone）。
【禁忌证】 Morphine能通过胎盘进入胎儿体内以及对抗缩宫素（oxytocin）对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛；morphine可经乳汁分泌，也禁用于哺乳妇女止痛；由于morphine抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及释放组胺可致支气管收缩，故禁用于支气管哮喘及肺心病患者；颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。
【药物相互作用】 镇静催眠药、三环类抗抑郁药、AchE抑制药新斯的明（neostigmine）、乙醇等可增强morphine的中枢抑制效应，延长其作用时间；吩噻嗪类药物如氯丙嗪（chlorpromazine）可增强morphine的镇静、镇痛及心血管作用；氢氯噻嗪类利尿药可加重该药所致的直立性低血压；小剂量苯丙胺（amphetamine）可明显加强morphine的镇痛作用，减少困倦，减轻对呼吸、血压及心率的抑制，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤症状。
可待因 Codeine
Codeine为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收率为40%~70%，血浆蛋白结合率为70%，因脂溶性高于morphine，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用。其镇痛作用约为morphine的1/10~1/12，但镇咳作用为morphine的1/4，可能是因为codeine能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。本药t1/2 为2~4 h。
Codeine的药理作用与morphine相似，但作用较morphine弱，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生率也低于morphine。
人工合成的阿片类镇痛药
Morphine等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如pethidine、fentanyl、methadone、喷他佐辛（pentazocine）等人工合成的morphine代用品。
哌替啶 Pethidine
Pethidine（又名度冷丁，dolantin）1973年，在人工合成阿托品样类似物时发现Pethidine具有morphine样作用。
【药理作用】 本药的药理作用与morphine基本类似。主要激动阿片μ受体而发挥镇痛、镇静、欣快、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为morphine的1/7~1/10。亦可提高胃肠道平滑肌张力和减少推进性蠕动。但其作用持续时间短，止泻和引起便秘的作用较弱；亦无明显中枢性止咳作用。
【体内过程】 本药生物利用度为40%~60%。皮下或肌内注射吸收更快。血浆蛋白结合率为60%，t1/2为3h。主要易经肝脏代谢成哌替啶酸和去甲哌替啶。后者t1/2为 15~20h，有较强的中枢兴奋作用。
【临床应用】
1. 镇痛 可代替morphine用于各种剧痛。用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品。因本药在胎儿及新生儿的血药浓度可能超过母体，对呼吸的抑制作用不可忽视，产妇临产前2-4h不宜使用。
2. 心源性哮喘 常代替morphine用于心源性哮喘的辅助治疗。
3. 麻醉前给药和人工冬眠 术前使用可解除病人对手术的紧张和恐惧，减少麻醉药用量；氯丙嗪（chlorpromazine）、异丙嗪（promethazine）和pethidine的复合配伍，可用于需人工冬眠的患者，以降低患者的基础代谢。
【不良反应】 治疗量可致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、体位性低血压和免疫抑制，但少见引起便秘和尿潴留。久用也易产生耐受性和成瘾性。过量时明显抑制呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥。上述中枢兴奋作用可能与其代谢物去甲哌替啶在体内蓄积有关。支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用。
【药物相互作用】
Pethidine与MAO抑制药合用可引起谵妄、高热、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡；苯丙胺（amphetamine）可加强其镇痛作用，但镇静作用减弱；pethidine可加强双香豆素（dicoumarol）等抗凝药的作用，合用应酌情减量；chlorpromazine、promethazine、三环类抗抑郁药加重pethidine的呼吸抑制；苯巴比妥（phenobarbital）或苯妥英钠（sodium phenytoin）诱导肝药酶可增加pethidine的血浆清除率，降低其口服生物利用度；与氨茶碱（aminophylline）、肝素（heparin）钠、磺胺嘧啶（sulfadiazine）、呋塞米（furosemide）、头孢哌酮（cefoperazone）等药配伍，易产生混浊或沉淀。
芬太尼 Fentanyl
Fentanyl化学结构与pethidine相似。主要激动μ受体，镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。血浆蛋白结合率为84%，t1/2为3.7h。临床可用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多（droperidol）合用作为神经松弛镇痛（neuroleptic analgesia），帮助完成某些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，可增强麻醉效果。禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及2岁以下的小儿。
舒芬太尼（sufentanil）和阿芬太尼（alfentanil）均为fentanyl的类似物，主要作用于μ受体，对δ和κ受体作用较弱。Sufentanil的镇痛作用强于fentanyl，而alfentanil弱于fentanyl。两药均起效快，作用时间短，尤以alfentanil突出，故统称为超短效镇痛药。两药血浆蛋白结合率为90%，alfentanil血浆t1/2为1~2h，sufentanil血浆t1/2为2~3h。两药均在肝脏代谢失活，主要代谢物经肾排泄，约1%以原形经尿排出。对心血管系统影响小，常用于心血管手术麻醉。Alfentanil由于其药代动力学特点，很少蓄积，短时间手术可用分次静脉注射，长时间手术可用持续静脉滴注。
美沙酮 Methadone
Methadone镇痛作用主要与左旋体有关，口服生物利用度为92%，血浆蛋白结合率为89%，t1/2为35h。反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。本药镇痛效价强度与morphine相当，有镇咳、呼吸抑制作用、对胃肠和胆道压力的影响与morphine相似。但本药的欣快作用不如morphine，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于morphine和heroin的脱毒治疗。
喷他佐辛 Pentazocine
Pentazocine是苯丙吗啡烷类衍生物，为κ受体激动药和μ受体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。口服和注射给药吸收均良好，口服生物利用度为55%，血浆蛋白结合率为65%，t1/2为4.5h。主要经肝脏代谢和肾脏排泄。本药镇痛的效价强度为morphine的1/3，效能比morphine低，呼吸抑制的效价强度为morphine的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强。本药无明显欣快感和成瘾性，但对morphine成瘾者本药有催瘾作用。大剂量（60 mg~90mg）可致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状。对心血管系统的影响也与morphine不同，大剂量或静脉给药能升高血压、加快心率、增加左室舒张期末压和平均动脉压。临床用于慢性疼痛病人，为非限制性镇痛药。
曲马朵 Tramadol
Tramadol镇痛强度与pentazocine相当；镇咳效价强度约为codeine的1/2；对呼吸抑制较轻，扩血管和降压作用不明显；耐受性和成瘾性也较低。其作用机制尚未完全阐明。本药的代谢物O-去甲基曲马朵对阿片μ受体的亲和力比原形药高200倍，但其镇痛效应并不被naloxone完全对抗，提示镇痛作用不能排除其他机制参与。本药口服吸收快而完全，生物利用度为90%，血浆蛋白结合率为20%，t1/2为5h，主要经肝脏代谢和肾脏排泄。临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。据报道本药与西米替丁（cimetidine）合用偶可引起患者呼吸骤停和癫痫大发作。
罗通定 Rotundine
Rotundine为延胡索乙素，为消旋四氢巴马汀。其有效部分为左旋体。后者是罂粟科植物延胡索（Corydalis turtshaninovii Bess.）等块茎中具有镇痛作用的生物碱。1964年在我国千金藤属植物（Stephania dielsiana Y. C. Wu. 和Stephania kwangsiensis H. S. Lo.）块根中被发现有rotundine，而且含量很高。我国学者对该药的研究较多，发现rotundine有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松驰作用。其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。Rotundine能阻断脑内DA受体，亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。其产生明显的镇静、催眠、安定和镇痛作用可能与上述的机制有关；过量可致帕金森病。临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。
阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗药常用纳洛酮（naloxone）、纳曲酮（naltrexone）和纳美芬（nalmefene）。三者的化学结构均与morphine相 似(见表19-1)，对μ、δ和κ受体均有竞争性拮抗作用。Naloxone口服生物利用度低于2%，一般注射给药，t1/2为1.1 h；naltrexone口服吸收率为30%，t1/2为2.7 h；nalmefene的生物利用度较高，t1/2也更长，口服t1/2达11 h，静脉注射达8~9 h。生理情况下，这些拮抗药常用剂量作用于阿片受体不会引起效应，但对长期应用阿片类药物者有催瘾作用；能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状亦有明显对抗作用。也试用于中风、乙醇中毒、新生儿窒息、脊髓和脑创伤等。
