爱华网【中燕达先生的跟帖】2013-12-28
我是那个吃了18个月恩替卡韦病毒依然没有转阴的，当时您指导我说不要加用任何其他的药物，我只是药效的作用不太好，只要继续吃长一些时间大多数都会转阴。可是我在随后的每3个月复查的时候（服药21个月），发现病毒数量反弹，从5.0x10的2次方(原文无单位)上升到7.0x10的2次方，隔了不到20天的时候在北京302医院再次化验DNA，这次的结果居然是1.98x10的3次方(应该是IU/ml)，也就是说病毒还在增加。立即又做了全部耐药的检测，结果居然所有的位点都没有变异。302医院的医生说不能完全确定我是不是耐药了，而且如果6个月使用恩替卡韦没有转阴的应该改变治疗方法，说我都22个月没转阴，说明药物没有打败病毒，这样对我非常不好，对肝脏损伤很严重。建议我立即加用阿德福韦、或者使用干扰素。您说过要规范用药不要随意更换药物，恩替卡韦绝少耐药也不要加用阿德福韦；干扰素使用应该在没有使用核苷类药物之前，我已经服用恩替卡韦错过了使用的时机，不知道下一步该如何是好？
【博主回复】
从50x10的2次方上升到70x10的2次方，其实是检测允许的误差，病毒水平并没有上升；302医院检查的估计是进口试剂较灵敏，恩替卡韦效应不佳不会耐药，也不会病毒数量反弹，残存微量病毒并不影响健康。可用每天恩替卡韦2片或换替诺福韦，转阴后换回恩替卡韦1片。
【详细说明】
我已在11年2月贴出过一篇博文《乙肝贴士5：恩替卡韦效应不佳不要换药》，至今我门诊类似的患者已有一百多人，有的还是外地来的。
恩替卡韦会耐药吗？
凡是核苷类药都会耐药，但恩替卡韦耐药的门槛很高，抗病毒活性又很强，只要不饮酒，又没有先用过拉米夫定或替比夫定，注定其绝少耐药。
恩替卡韦2006年开始临床应用，近几年用得更多，我门诊少说也有千余患者用过，真正发生耐药的也不到十人，而且多有原因历历可数：
(1)服药不规范：从温州来的一位“小三阳”患者，每天1片服用2年，在1年内肝功正常、病毒转阴，以后每次复查结果相同；于是第3、4年隔天1片，复查结果还都正常；于是第5年起改为每3天1片，第6年就耐药了。福州来过大致情况相同的又一位患者。服药多年，各项检查都早已正常，以后就时停时服，如此有几位耐药。西方福利国家吃药不花钱，有些患者服恩替卡韦如同胃病药，时服时停，在服该药的患者中近30%因此而耐药。
(2)酗酒：服药多年，各项检查都早已正常，放松自己一次纵酒而耐药，如此有多位患者。不仅多年的付出付之东流，恩替卡韦耐药后规范的治疗应该用替诺福韦。治疗的路窄了，花钱也多了。
(3)因服肾上腺皮质激素：有一位慢性肾炎患者因大量尿蛋白，必须服激素到7个月时发生耐药。有些疾病必需服用包括皮质激素的免疫抑制剂，病毒必定反弹，就可能发生耐药。某些疾病比慢性乙型肝炎重要很多，对于乙肝总是可以设法治疗，应该尽可能配合。
(4)拉米夫定自然耐药：只有一位患者没有用过拉米夫定和替比夫定，用恩替卡韦几个月后就病毒反弹，耐药试验发现是拉米夫定对耐药位点发生变异，说明他感染的是对拉米夫定天然耐药的的病毒株，而恩替卡韦发生了交叉耐药。
病毒定量什么样的结果提示可能耐药？
血清中的病毒水平并不固定，而是经常在动态改变之中：每28小时有半数病毒被免疫清除，同时有等量的病毒由肝细胞分泌；能维持相对的稳定。但个体的免疫水平常因生活中的一些事件而有所波动，清除与分泌的平衡会稍有倾斜。尤其是病毒水平不很高的“小三阳”感染，变异病毒复制水平可在50倍的范围内变动，自然差异就较明显。
中燕达先生两次HBVDNA定量5.0 x 10的2次方与7 x 10的2次方，如果单位(copies/ml或IU/ml)相同，500与700其实没有不同；在302医院的结果是1.98 x 10的3次方，我猜想是用进口试剂检查的，要比国产试剂大约灵敏10倍，与前面的结果也没有不同。
什么样的结果才能提示耐药？一般核苷类药耐药病毒反弹至少10倍，也就是十足的1次方；阿德福韦单药超过2年，病毒水平没有降低，可能是耐药或只是药效太低。所有疑似的都需要做耐药试验，目的不仅是确定有无耐药、还需要分析耐药的位点，这在指导今后的治疗有意义。
恩替卡韦没有耐药为什么病毒不转阴？
恩替卡韦是核苷的单磷酸盐，没有抗病毒活性，进入肝细胞后经细胞磷酸酶的作用变成三磷酸盐，才有抗病毒活性。约有10%的人肝细胞内磷酸酶活性不足，这才出现恩替卡韦效应不佳。
恩替卡韦效应不佳如何治疗？
用恩替卡韦国产试剂检查，12个月病毒没有转阴的称为效应不佳，为此来我门诊的患者中，极大多数继续恩替卡韦单药治疗，延长6～12个月病毒会转阴。一般“大三阳”肝炎患者病毒水平低于4.0 x 10的4次方copies/ml(国产试剂)、肝功正常，对肝脏病不引起病变。既不影响健康、也不会耐药，可以继续治疗。只有几位患者2年后病毒仍未转阴，需要长期2片恩替卡韦。
最近2年多我科有替诺福韦，有几位对少量病毒也很在意的患者改用至少半年，因为替诺福韦是二磷酸盐，恩替卡韦效应不佳的是规范治疗。
