爱华网1 病因
革兰阳性球菌
主要是葡萄球菌、肠球菌和链球菌等。最常见的是金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），高度耐药凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）也不少见，肺炎链球菌可引起免疫缺陷者及老年人发生败血症，B组溶血性链球菌也可引起婴幼儿败血症。20世纪90年代以来，耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）所致败血症的报道逐年增高。
革兰阴性杆菌
常见的是大肠埃希菌、假单胞菌属、克雷伯菌属、变形杆菌、不动杆菌属等。近年来产超广谱p内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）的克雷伯菌、多重耐药的铜绿假单胞菌（MDR-Pa）、产气杆菌、阴沟肠杆菌、溶血/鲍曼不动杆菌等所致败血症有增多趋势，也有嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）败血症病例报道。
厌氧菌
占败血症病原的5%~7%，主要为脆弱类杆菌、梭状芽胞杆菌属，其次为消化链球菌及产气荚膜杆菌等。
真菌
白色念珠菌占绝大多数，热带念珠菌，毛霉菌等也可引起败血症。肝、肾等器官移植后及恶性肿瘤患者可发生曲霉菌（Aspergillus）败血症。
其他细菌
一些致病力低的条件致病菌如单核细胞增多性李斯特菌、聚团肠杆菌及腐生葡萄球菌所致败血症均有报道。在免疫缺陷者如艾滋病或免疫抑制剂长期使用时，偶可发生分枝杆菌败血症。
少数病例在同一血标本或3日内从同一病人不同血标本培养分离出两种或两种以上致病菌称为复数菌败血症。败血症致病菌种类因不同年龄、性别、感染病灶、原发疾病及免疫功能状态等有所差别。
2 发病机制
病原菌从不同途径进入血循环后是否引起败血症取决于人体的免疫功能和细菌种类、数量及其毒力。
人体因素：机体防御免疫功能缺陷或下降是败血症的重要诱因。健康者病原菌入侵血流后，常仅表现为短暂菌血症，细菌可被免疫防御系统迅速消灭，不出现明显症状。当免疫防御功能缺陷或降低，包括局部或全身屏障功能丧失等均易诱发败血症。皮肤外伤、黏膜屏障结构破坏是革兰阳性细菌败血症的主要诱因。各种原因引起的中性粒细胞缺乏或减少，尤其是中性粒细胞低于0.5×109/L时，败血症发生率明显增高，常见于急性白血病、骨髓移植、恶性肿瘤接受化疗后或再生障碍性贫血等患者。细胞毒药物、放射治疗、广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素及免疫抑制剂的广泛应用；重要器官大手术；气管插管、气管切开、人工呼吸机的应用；静脉插管，保留尿管；内镜检查，插管造影、内引流管安置等均可使局部或全身防御功能破坏，利于病原菌入侵。基础病如严重外伤、烧伤、糖尿病、结缔组织病、肝硬化、尿毒症、慢性肺部疾病等也是败血症的诱因。同时存在两种或两种以上诱因，发生败血症的危险性明显增加。
在上述诱因中，留置静脉导管引起的葡萄球菌败血症在医院感染败血症中占重要地位，留置静脉导管72小时以上局部即可发生静脉炎，进而诱发导管相关性菌血症（catheter-related bacteriemia，CRB）；留置静脉导管和呼吸机的使用也是革兰阴性杆菌败血症的常见诱因之一；留置导尿管常是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌败血症的诱因。长期使用肾上腺皮质激素、广谱抗菌药物是诱发真菌败血症的重要原因。
病原菌因素：革兰阳性细菌生长过程中可分泌针对机体靶细胞有毒性作用的蛋白质物质，即外毒素。金葡菌可产生释放多种酶和外毒素，其中起主要致病作用的有血浆凝固酶、α-溶血素、杀白细胞素、肠毒素（A、B、C、D、E，以A型多见）、剥脱性毒素、红疹毒素等，可导致严重毒血症状。近年分离到的肠毒素F与中毒性休克综合征（TSS）的发生有关。革兰阴性杆菌产生的内毒素（endotoxin）能损伤心肌和血管内皮细胞，激活补体、激肽系统凝血与纤溶系统、交感-肾上腺皮质系统、ACTH/内啡肽系统等，并可激活各种血细胞和内皮细胞。产生TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等多种细胞因子，以及炎症介质、心血管调节肽等，导致微循环障碍、感染性休克、DIC或多器官功能衰竭（MOF）。铜绿假单胞菌可产生多种致病物质，如蛋白酶、磷脂酶C及外毒素A等，外毒素A是一种很强的蛋白合成抑制物，可导致组织坏死；外毒素A与弹性蛋白酶同时存在时其毒力明显增强。肺炎球菌致病主要依赖其荚膜抗吞噬作用，也可与其产生的溶血素和神经氨酸酶有关。肺炎克雷伯菌等也有荚膜，有拮抗吞噬和体液中杀菌物质的作用。
2流行病学
1950年以前，败血症的病原菌主要是溶血性链球菌和肺炎球菌，占总数的50%以上，葡萄球菌(金葡 表葡)占20%，革兰阴性杆菌占12%左右。随着广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，败血症的病原菌谱也发生了变迁。由于溶血性链球菌和肺炎球菌对青霉素等高度敏感，作为败血症的病原现已少见。一般认为60年代以后革兰阴性杆菌败血症占主导，而葡萄球菌易产生耐药性，因此仍是目前败血症的主要病原之一。
80年代以来革兰阳性球菌败血症有上升趋势，美国疾病控制中心统计革兰阳性球菌败血症所占比例，1984年是37%，1986～1989年则升至55%。而国内资料显示，革兰阴性杆菌败血症居多，可达63%～68%。革兰阳性球菌败血症比例上升，厌氧菌和真菌败血症也有增多。革兰阴性致病菌，除大肠杆菌外，常见的还有肺炎杆菌、绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌等；真菌中则以白色念珠菌多见，曲菌与隐球菌也可见到。近年来统计，厌氧菌占败血症病原8%～26%不等(较多医院不能做厌氧菌检测)，以脆弱类杆菌和消化链球菌为主。
3病理
病原菌的毒素可引起全身组织和细胞变性，出现水肿、脂肪变性和坏死。毛细血管损伤造成皮肤和黏膜瘀点、瘀斑及皮疹。细菌随血流至全身引起的迁徙性脓肿，多见于肺、肝、肾、脾、骨及皮下组织等。可并发心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎等。单核-吞噬细胞增生活跃，肝、脾均可增大。
4临床表现
1 败血症共同表现
毒血症状：常有寒战，高热，多为弛张热或间歇热型，少数为稽留热、不规则热或双峰热，伴全身不适、头痛、肌肉及关节疼痛、软弱无力，脉搏、呼吸加快。可有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等胃肠道症状。严重败血症出现中毒性脑病、中毒性心肌炎、肠麻痹、感染性休克及DIC等。
皮疹：以瘀点最常见，多分布于躯干、四肢，口腔黏膜及眼结膜等处，数量不多。也可为荨麻疹、猩红热样皮疹、脓疱疹、烫伤样皮疹等，以球菌所致多见。坏死性皮疹可见于铜绿假单胞菌败血症。
关节损害：多见于革兰阳性球菌和产碱杆菌败血症，主要表现为膝关节等大关节红肿、疼痛、活动受限，少数有关节腔积液或积脓。
肝脾大：常仅为轻度增大，并发中毒性肝炎或肝脓肿时肝脏可显著增大，伴压痛，也可有黄疸。
原发病灶：常见的原发病灶为毛囊炎、痈或脓肿等，皮肤烧伤，褥疮，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖系统感染，开放性创伤感染等。
迁徙性病灶：多见于病程较长的革兰阳性球菌和厌氧菌败血症。自第2周起，可不断出现转移性脓肿。常见转移性病灶有皮下（腰背、四肢的皮下及深部软组织）脓肿、肺脓肿、骨髓炎，关节炎及心包炎等。少数病例可发生急性或亚急性感染性心内膜炎。
2 常见败血症临床特点
革兰阳性细菌败血症：以金葡菌败血症为代表，多见于严重痈、急性蜂窝组织炎、骨与关节化脓症，以及大面积烧伤时。临床主要表现为发病急、寒战，高热，呈弛张热或稽留热型；多形性皮疹、脓点常见，也可有脓疱疹；约1/4病例伴大关节红肿疼痛；迁徙性病灶常见于腰背、四肢皮下肺脓肿及肺部炎症，以及肝脓肿、骨髓炎等；有心脏瓣膜病或其他基础病的老年人和静脉药瘾者易并发心内膜炎；感染性休克较少见。耐甲氧西林金葡菌败血症易发生于免疫缺陷患者，病情严重，多呈嗜睡或昏迷状态。
革兰阴性杆菌败血症：病前患者一般情况较差，多有严重原发疾病，或伴有影响免疫功能的药物干预b致病菌常为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌等。原发感染包括肺部炎症、泌尿道感染、腹膜炎及胆道感染等。细菌内毒素及其诱导产生的细胞因子和炎症介质引起一系列放大反应导致临床中毒症状，出现心动过速、血管阻力下降，心射血分数降低、管壁通透性增加而发生感染性休克.休克发生率高（20%~60%）、发生早、持续时间长；临床常以寒战开始，间歇发热，可体温不升或低于正常。
厌氧菌败血症：厌氧菌入侵途径以胃肠道及女性生殖道为主，其次为褥疮溃疡与坏疽。主要表现为发热，体温常高于38℃；约30%可发生感染性休克或DIC；部分出现黄疸、脓毒性血栓性静脉炎及转移性化脓病灶。临床特征虽与需氧菌败血症相似，但病情轻重不一，轻者毒血症状甚轻，未经治疗亦可为暂时或自限性；重者可呈暴发性，部分出现溶血或MOF等。
真菌败血症：常继发于严重基础疾病的后期，多见于老年、体弱、久病者。常见致病真菌为白色念珠菌及热带念珠菌等。真菌败血症常累及肺、脾、心内膜等。临床表现与革兰阴性细菌败血症相似，病情严重，可有寒战、发热、出汗、肝脾大等。偶可仅为低热，甚至不发热，毒血症被合并细菌感染所掩盖，有的病例死后才被确诊。病死率达20%~40%。
3 特殊类型败血症
老年人败血症：致病菌以大肠埃希菌、克雷伯菌属等革兰阴性菌，以及厌氧菌为主。肺部感染后发生败血症者较青年人为多，由褥疮侵入者常见。容易并发心内膜炎。由于重要器官功能降低，可因心、肺、脑、肾等功能障碍而死亡。
新生儿败血症：多由母亲产道感染，吸人感染羊水或脐带、皮肤等感染而入侵，病原菌以大肠埃希菌、B组溶血性链球菌为主主要表现为食欲减退、呕吐、腹胀、精神萎靡、呼吸困难、黄疸、惊厥等。仅部分患儿有发热。由于新生儿血脑屏障功能不健全，容易并发中枢神经系统感染。
烧伤败血症：大面积烧伤后常发生败血症，早期多为单一细菌感染，晚期常为多种细菌混合感染，也可为真菌所致。多发生于烧伤后2周，也可发于烧伤后第2日，创面肉芽肿形成后败血症发生机会减少。常见致病菌为金葡球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌或变形杆菌。临床表现较一般败血症为重，可为过高热（>42℃）或低体温，多为弛张热，心动过速明显，可发生中毒性心肌炎、中毒性肝炎及休克等。常出现麻痹性肠梗阻或意识障碍。
医院感染败血症：约占败血症病例30%~60%。多有恶性肿瘤等严重基础疾病，或曾接受过胸腔、心脏、腹部、盆腔等较大手术治疗或介入性检查操作，或长期应用免疫抑制剂，或不合理使用广谱抗生素等。病原菌以大肠埃希菌，铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、不动杆菌属、阴沟肠杆菌等革兰阴性耐药菌为主，革兰阳性球菌中MRSA、MRCNS较多见，真菌（尤其白色念珠菌）引起者逐年增加。临床表现常因基础疾病症状掩盖而不典型，可发热（T>38℃）或低温（T<36℃）、寒战，白细胞增高或正常，医院感染败血症预后差，病死率高。
白血病等致中性粒细胞缺乏时发生败血症不少见，致病菌以耐用药葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰阴性菌为主，原发病灶为肺炎、齿龈炎、肛周炎等，由于炎症反应差，凡是体温超过38℃就应做血培养，并及时给予抗菌药治疗。输液引起的败血症与液体污染及导管置留有关。液体污染以克雷伯菌和聚团肠杆菌为多见，高营养液中白色念珠菌等真菌易于生长，全血污染多为耐药大肠埃希菌、铜绿假单胞菌。导管相关性败血症多与导管插入处蜂窝组织炎、感染性血栓性静脉炎及导管内细菌定植有关。
5并发症
败血症可并发症肾衰竭、中毒性心肌炎、中毒性脑病、肝脏损害及肠麻痹等。20%~45%的严重败血症可并发ARDS。革兰阳性细菌败血症可并发多处脓肿及化脓性脑膜炎、心包炎、心内膜炎等。革兰阴性杆菌败血症常并发感染性休克及DIC。
6检查
一般检查
血白细胞增高，多为（10~30）×109/L，中性粒细胞增高，可有明显核左移及细胞内中毒颗粒。免疫反应差及少数革兰阴性菌败血症白细胞数可正常或降低，但中性粒细胞数增高。并发DIC时血小板减少。病程长者可有贫血。尿中可见蛋白或少量管型。
病原学检查
血培养：为了提高阳性率，宜在抗菌药物应用前、寒战、高热时采血，多次送检、每次采血量为5~10ml。有条件者应同时作厌氧菌和真菌培养。已用抗菌药物者宜在培养基中加入硫酸镁、β-内酰胺酶或对氨苯甲酸等，以破坏某些抗菌药物，或采用血块培养法。
骨髓培养：骨髓中细菌较多，受抗菌药物影响较小，因此骨髓培养阳性率高于血培养。
3.体液培养：脓液、胸水、腹水、脑脊液或瘀点挤液涂片或培养也有检出病原菌的机会。
分离病原菌后作药物敏感试验指导选用抗菌药物。必要时测定最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）或血清杀菌试验也有重要参考意义。疑为L型细菌败血症时，宜作高渗盐水培养。真菌生长缓慢，培养阳性率低。厌氧菌培养分离至少需要1周时间。
对生长缓慢的细菌或真菌可进行抗原抗体检测。近年有采用气相色谱法、离子色谱法等技术在1小时内测定标本中病原菌代谢产物，有助于真菌和厌氧菌定性诊断。免疫荧光法可快速、敏感地鉴定厌氧菌；免疫酶标组化可快速鉴定产氧荚膜杆菌。还可采用PCR检测病原菌DNA，基因芯片根据病原菌16SrRNA保守区设计探针可高通量快速检测标本中的微生物。
其他检查
鲎试验（LLT）：可测定血清等标本中革兰阴性杆菌的内毒素，对诊断革兰阴性杆菌败血有一定意义。病程中如出现心、肝、肾等器官损害，发生感染性休克、DIC时应作相应检查。骨髓炎或化脓性关节炎多在发病2周后X线检查可发现相应病变。
7诊断
急性高热患者白细胞及中性粒细胞明显增高，不限于某一系统感染时应考虑败血症的可能。新近出现的皮肤、黏膜感染或创伤，有挤压疮疖史，局部症状加重伴高热、寒战及全身中毒症状者；或尿路、胆道或呼吸道或局部感染，经有效抗菌药物治疗而体温未控制叫者；或急性高热、寒战，而化脓性关节炎、骨髓炎、软组织脓肿、皮肤脓点疑为迁徙病灶者；或有严重基础疾病而出现发热（T>38℃）或低体温（T<36℃），低m压（收缩压<90mmHg）或少尿（<20ml/h），不能用原有疾病或其他原因解释者，均应考虑败血症的可能。病史询问和详细体格检查常可发现原发感染或细菌入侵途径，根据病灶部位及性质推测病原菌种类。血培养或（和）骨髓培养阳性是确诊败血症的依据。
8鉴别诊断
败血症的病原种类较多，临床表现复杂，演变规律可以不典型，容易误诊，应注意与下列疾病进行鉴别。
Still’s病
为变态反应性疾病，主要表现是发热、皮疹、关节痛、咽痛、淋巴结及肝脾大，白细胞和中性粒细胞增高，极易与败血症混淆。与败血症不同之处为：
高热（T>40℃），病程可达数周或数月，但无明显毒血症状，且可有缓解期；
皮疹短暂，反复出现；
多次血及骨髓培养均无细菌生长；
抗菌药物正规治疗无效，而肾上腺皮质激素或非甾体类药物如吲哚美辛（消炎痛）可使症状缓解。
伤寒
发热、脾大、白细胞数不高等与某些革兰阴性杆菌败血症相似。但伤寒多无寒战，常有相对缓脉、反应迟钝、表情淡漠、嗜酸粒细胞减少等。确诊有待于病原菌分离。
粟粒型结核病
败血症常伴明显呼吸道症状，应与粟粒型结核相鉴别。粟粒型结核病常有结核病史或家族史，毒血症状不重，高热不规则、盗汗、潮热、咳嗽等。胸片可见均匀分布的粟粒状病灶，但早期常阴性，重复照片可获阳性结果。
恶性组织细胞病
败血症病程长而全身情况较差者，应与其鉴别。恶性组织细胞病多见于青壮年，不规则发热，进行性消瘦及肝、脾、淋巴结大，全血细胞减少，骨髓或淋巴结活检查到异常组织细胞即可确诊。
其他
酌情与病毒感染、风湿病，系统性红斑狼疮（SLE）及淋巴瘤等疾病进行鉴别。
9治疗
1 病原治疗
病原治疗原则：败血症早期病原治疗除抗菌作用外，还因中和内毒素或炎症介质而有抗炎效果。个体化选抗菌药物，重视药代动力学、药效学知识，以确保安全有效。最好根据药物敏感试验选择。在未获得病原学资料前可行经验性抗菌治疗，严重病例采用降阶梯治疗。
经验性治疗是根据患者年龄、原发疾病性质、免疫功能状态、可能的入侵途径等推测病原菌选用抗菌药物。原发感染在肺部多为肺炎链球菌或流感杆菌等所致，可选用青霉素或半合成青霉素或一代头孢菌素等；原发感染在膈肌以下多为革兰阴性细菌所致，可选用三代头孢菌素等β-内酰胺类抗菌药物（或加氨基糖苷类抗生素）；免疫低下者败血症多为革兰阴性细菌所致，可采用三代头孢菌素或广谱碳青霉烯类抗生素（broad spectrum carbopenem）；真菌败血症应选择相应抗真菌药物等。
降阶梯治疗适用于危及生命的严重病例，目的是迅速控制病原菌。对细菌学未明的严重败血症先选用广谱强效的抗菌药物治疗，获得致病菌后根据药物敏感试验调整方案，或临床症状改善后改用窄谱抗生素。
联合用药的目的是希望获得“相加”或“协同”作用，增强疗效。但也可导致菌群失调而增加治疗困难。从临床经验考虑，败血症早期或病原菌未明前可两种抗生素联合应用，病情好转后单一抗菌物可达到有效治疗时，最好避免不必要联合应用。
常见败血症的病原治疗
革兰阳性细菌败血症：社区获得革兰阳性菌败血症多为不产青霉素酶的金葡菌或A组溶血性链球菌所致，可选用普通青霉素或苯唑西林等半合成青霉素，或用头孢噻吩或头孢唑林oB组溶血性链球菌败血症，宜选用第一代头孢菌素，或与氨基糖苷类抗生素联合。医院感染葡萄球菌败血症90%以上为MRSA所致，70%以上凝固酶阴性葡萄球菌呈多重耐药性，因此对MRSA及MRSE败血症可选用万古霉素（vancomycin）或去甲万古霉素，或与利福平联合，可用替考拉宁（teicoplanin，壁霉素）代替万古霉素。肠球菌败血症可选用氨苄西林与氨基糖苷类联合，或万古霉素或氨苄西林与链阳菌素（strepto—gramins）联合。
革兰阴性细菌败血症：鉴于多数革兰阴性菌耐药情况严重，以第三代头孢菌素为主，或与氨基糖苷类或亚胺培南联合治疗，可用下列方案：
大肠埃希菌、克雷伯菌、肠杆菌属菌败血症选用头孢噻肟、头孢曲松或头孢吡肟（cefepime）；
铜绿假单胞菌败血症选用头孢哌铜，或头孢他啶或亚胺培南/西司他丁或环丙沙星或美罗培南（meropenem）等；
不动杆菌败血症可选用阿米卡星加头孢他啶，或氨苄西林/舒巴坦加妥布霉素，或头孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbactam）或多黏菌素，或氨基糖苷类与上述药物联合。
厌氧菌败血症：可选用替硝唑或奥硝唑，头孢西丁头孢替坦及亚胺培南对常见脆弱杆菌属均敏感。因常为需氧菌与兼性厌氧菌混合感染，故应同时对需氧菌进行有效抗菌治疗。
真菌败血症：可选用氟康唑、伊曲康唑（itraconazole，ICZ）、两性霉素B、氟胞嘧啶、伏立康唑（voriconazole）及卡泊芬净（caspofungin）等。两性霉素B抗真菌作用强，但毒性反应大，必要时可用两性霉素脂质体（amphotericin Bliposornes，AmBisone）。
剂量与疗程：败血症抗菌药物剂量（一般按体重或体表面积计算）可达治疗量范围的高限。抗菌药物疗程为2周左右，如有原发或转移性感染病灶者适当延长，一般用至体温正常及感染症状、体征消失后5~10天。合并感染性心内膜炎者疗程为4~6周。
2 除感病灶
皮下或软组织脓肿形成时应切开引流，胸腔、腹腔或心包腔等脓液应酌情穿刺抽脓，必要时手术引流。有胆道或泌尿道梗阻者及时手术治疗。如为导管相关性败血症，应及早去除或更换导管。
3 其他治疗
高热时物理降温。感染性休克者给予扩容、纠正酸中毒、血管活性药物或肾上腺皮质激素治疗。维护心、脑、肾、肺等重要器官功能，酌情给予相应处理。补充多种维生素。维持水、电解质、酸碱、能量和氮平衡。严重败血症应给予新鲜血浆、血或蛋白质等，以加强支持治疗。医院感染败血症应积极治疗原发基础疾病，器官移植后或免疫抑制者败血症，应酌情减量或停用免疫抑制剂。针对败血症过程中内毒素、细胞因子及炎症介质而采用的抗内毒素抗体、抗TNF-α单克隆抗体、血清免疫球蛋白及血浆交换等疗效均尚待进一步评价。
10预后
本病预后因病前免疫状态、病原菌种类、有无并发症而异。病死率平均30%~40%，肺炎链球菌、溶血性链球菌败血症病死率低，肠球菌败血症病死率为15%~35%，革兰阴性杆菌败血症病死率为40%左右，医院感染败血症、真菌败血症、铜绿假单胞菌败血症病死率可达40%~80%。年龄过大过小、医源性感染，在血液病、肿瘤等疾病基础上发生的败血症，以及有昏迷、休克、心内膜炎、DIC等并发症者预后恶劣。
11预防
防止外伤，如有创伤应及时消毒处理；积极治疗感染病灶；避免挤压疖疮等皮肤感染；尽量减少血管内装置和监护装置使用时间和频率；静脉插管及时更换，注意长期留置导管的操作和保护；合理应用广谱抗菌药物、肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂，并密切观察口腔、消化道、呼吸道及泌尿道等处有无真菌感染；对粒细胞缺乏、免疫缺陷患者严格消毒，必要时可预防性服抗菌药物；隔离治疗耐药菌感染者；掌握创伤性诊断、治疗适应证；严格无菌操作，接触病人前后洗手，使用一次性医疗用品等，均对预防败血症有重要作用。
