爱华网【批准文号】国药准字Z19993294
【成 份】斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸，女贞子、熊胆粉、甘草。
【性 状】本品为黄绿色至棕褐色粉末；味微苦回甜。
【功能主治】破血消瘀，攻毒蚀疮。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴癌、食管癌、胃癌、贲门癌、胰腺癌、乳腺癌、妇科恶性肿瘤及白血球低下症等，也可用于肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者。
【用法用量】口服，一次3粒，一日2次，连用40天为一疗程。
【规 格】 0.25g*48粒*60盒/箱；0.25g*60粒*200瓶/箱；0.25g*24粒*280盒/箱。
复方斑蝥胶囊是北京亚东生物制药有限公司采用先进的工艺技术--超临界提取与高分子爆破技术研制并生产出的纯天然抗肿瘤中药制剂。对原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴癌、妇科恶性肿瘤等有极好的疗效。
产品特点
1. 对肿瘤细胞具有直接杀伤作用。
2. 抗肿瘤侵袭、转移，防止复发及早期扩散。
3. 与放、化疗合用有增效、减毒作用，尤其对骨髓具有保护作用。
4. 对手术、放、化疗后的患者有巩固治疗作用。
5. 增强机体免疫功能、显著改善疾病相关症状，提高患者生存质量。
6. 广谱抗肿瘤药。
产品优势
1. 国家中药保护品种，国家医保目录产品。
2. 药材好 "瑞晴"牌复方斑蝥胶囊所用全部原料药材均是经过精选后的上等道地中药材，从根本上保证了产品的质量和疗效。
3. 工艺先进 采用动态循环提取技术，超微粉碎技术、超滤膜过滤技术，显著提高了药物中有效成分的含量，降低了杂质含量，提取后的斑蝥素采用包合技术进行包合，避免了斑蝥素对胃肠道的刺激，显著降低了不良反应的发生率。
4. 质量标准严格 我公司所执行的质量标准，不仅更正了原国家标准的错误，而且更加完善和严格，增加了山茱萸、人参、黄芪的薄层鉴别，正丁醇提取物的含量检测，药物中有效成分斑蝥素的含量检测，使产品质量得到了保证，疗效更加稳定和显著。
适用患者
1、早期肿瘤患者
用复方斑蝥胶囊后不仅可以有效抑制癌细胞生长，快速杀灭癌细胞，而且也减缓了手术及放化疗所带来的损伤及副作用。
2、手术前后患者
服用复方斑蝥胶囊后可以有效地控制肿瘤生长、转移和扩散，大大提高了手术的成功率，手术后患者服用，更可进一步消除体内残余癌细胞，提高机体的免疫能力，恢复元气，有效防止手术后复发，加速患者康复。
3、正在进行放化疗的患者
服用复方斑蝥胶囊后不仅可能消除放化疗带来的各类毒副反应，还可以刺激骨髓造血功能，升高白细胞、血小板及红细胞数量，防止放化疗引起的组织坏死、合并感染，同时还可增强放化疗的药物作用，使癌细胞杀伤率成倍地升高，控制放疗以外部位出现转移。还可迅速恢复化疗所损伤的元气，减轻下一周期的副反应，激活抑癌基因，对无法杀伤的细胞，抑制、阻断其营养血管，使其自动死亡。
4、手术后复发，放化疗效果不理想及无法进行放化疗的各类癌症患者
服用复方斑蝥胶囊后可以抑制癌细胞的合成和生长，它可在分子水平上阻止癌细胞DNA和RNA的合成，重建人体免疫系统。可弥补放化疗之不足，对放射不敏感的瘤体继续杀伤，使其不同程度缩小或消失，对肿瘤已经完全消失的患者进行巩固治疗。对于无法进行放化疗的各类癌症患者，单独服用也有良好的效果，防止继续扩散，转移，减轻癌痛，消除积水，大大提高患者的生存质量。
5、康复期的患者
服用复方斑蝥胶囊后不仅可以尽快消除体内残余癌细胞，防止复发，同时大大提高机体自身抗肿瘤免疫监护功能，改善生存质量，早日康复。
6、失去手术，放化疗机会的晚期癌症患者
服用复方斑蝥胶囊后可有效阻止癌细胞扩散，转移，缓解癌症病人的疼痛，提高生存质量，延长患者生命。
主要药味的药理作用
一、人参：人参具有抗肿癌作用，其活性成分为：
1、人参皂甙：对小鼠肉瘤（S180）、艾氏腹水癌（ECA）有抑制作用；并可抑制肿瘤细胞RNA和DNA的合成。
2、人参多糖：对S180、U14、ECA有抑制作用。
3、人参烯醇类：离体条件下，对多种肿瘤细胞有抑制作用。
同时有较好的提高免疫功能作用，对骨髓造血功能有保护和刺激作用。能提高贫血动物红细胞、白细胞及血红蛋白量增加。
二、斑蝥：
1、斑蝥素能抑制癌细胞蛋白质生物合成及DNA、RNA的合成，从而抑制癌细胞的分裂和生长。能使腹水肝癌H22，艾氏腹水癌（ECA）的癌细胞引起萎缩、退化、胞间多空胞等形态学改变。
2、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺及去甲斑蝥素等也具类似斑蝥素的抗肿瘤活性。同时可使化疗指数提高。斑蝥酸钠对S180、U14（子宫颈癌）、ARS也有抗癌活性。
三、黄芪：具增强免疫力、调节免疫功能作用，并能对抗化疗引起的白细胞下降和骨髓巨核细胞数的降低，具有升白作用。
四、刺五加：
1、对急性或慢性辐射损伤具有保护作用。可使受辐射小鼠自下而上时间延长2倍，并能改善血象。对化疗引起的白细胞减少症有明显升白作用。对骨髓有核细胞也有明显保护作用。
2、抗肿瘤作用：对小鼠ECA及S180有预防实验治疗作用，抑制其细胞的生长，啬癌症小鼠的存活期。
五、莪术：水提取物对小鼠艾氏腹水癌S180有较好的疗效。其中莪术醇、莪术酮对子宫癌、艾氏腹水癌及小鼠肉瘤等均有较高的抑制率，其抑制机理为对其细胞有直接破坏作用，使其变性坏死。同时也提高人体免疫力，激活免疫机能，促进抗体及对肿瘤的免疫排斥作用。莪术油具有较强的升白能力，对化疗引起的白细胞减少有治疗作用。
六、半枝莲：其水煎液对食道癌有一定抑制作用。
七、女贞子：
1、水煎液能抑制Ｔs细胞活性，从而提高抗肿瘤细胞的免疫反应，恢复肿瘤病人的免疫功能。
2、放、化疗导致的白细胞减少有升高作用。
3、水煎液对小鼠子宫颈癌（U14）有抑制作用。
八、熊胆粉：对肝损伤有保护作用，减轻肝脏病理改变。
九、甘草：甘草次酸衍生钠用于治疗子宫癌、直肠癌及膀胱癌；甘草酸及甘草次酸对大鼠腹水肝癌及小鼠艾氏腹水癌、小鼠肉瘤等均有抑制作用。
药理作用
1、直接杀死癌细胞
复方斑蝥胶囊中的主要有效成分斑蝥素能迅速直达病灶，诱导癌细胞发生周期性阻滞，抑制DNA和RNA的合成，主动杀死癌细胞。对HeLa细胞、食管癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、肠道癌细胞均有很强杀死或抑制作用，且量效关系明显。动物实验表明：复方斑蝥胶囊对移植性小鼠肉瘤S180、腺癌755，艾氏腹水癌细胞等均有不同程度的抑制作用。能明显提高NK细胞杀伤率，明显降低CTX及MMC导致小鼠体重下降的毒性，且联合用药组小鼠的皮蝥色泽、活泼程度及每日进食水量。
2、激活抑癌基因
本品可活化机体效应细胞和细胞因子，激活抑癌基因，增强机体毒杀肿瘤的能力，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并保护正常细胞，使其不受损伤。
3、抑制肿瘤的恶化转移、防止复发
本品在直接杀死癌细胞，抑制肿瘤细胞生长的同时，还可补充体内正气不足，调节体内阴阳脏腑平衡，使受损机体功能恢复正常，减少肿瘤的恶化转移，促使其细胞的分化成熟，使之逆转为正常的细胞。
4、抑制肿瘤血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡
血管生成对癌症及其他疾病的发展极为重要。本品能够阻断新血管形成过程的两个主要物质VEGF和MMPs发挥作用，使大多数肿瘤失去从现成血管建造新血管的能力，从而剥夺了肿瘤生长所需的营养供应，使肿瘤细胞缺乏营养而死亡。
5、与化疗药物同用、减少化疗药物的毒副作用
本品能有效降低放化疗对造血系统损伤，刺激骨髓造血系统，促进白细胞生成，提高化疗药物抗癌敏感性，使受伤的人体细胞进行修复，还可以对抗化疗、放疗引起的骨髓抑制作用。通过联合用药，显著提高抗癌效果，提高生存率，减少化疗药物的毒副作用。
6、增强免疫力、提高机体对肿瘤细胞的抑制能力
人参皂甙、黄芪多糖、刺五加多糖能增强巨噬细胞、LAK细胞、NK细胞活性，诱导体内干扰素、白介素-2、肿瘤坏死因子的释放，可促进免疫细胞活化，释放内源性细胞因子，增强人体抵御肿瘤细胞的能力。
临床应用
手术前：提高免疫，促进术后愈合，防止感染，对于中期患者，为彻底根治手术做准备。
手术后：促进术后恢复，弥补局部治疗的缺陷，防止以后复发和别处转移。
放疗中：防止在放疗引起的组织坏死、合并感染，减轻放疗的毒副作用，控制放疗以外部位出现转移。
放疗后：弥补放疗不足，对放射不敏感的瘤体继续杀伤，使其不同程度缩小或消失，对已经完全消失肿瘤进行巩固治疗。
化疗中：提高免疫，升高白细胞，减轻对肝肾功能损害，防止和减轻由化疗引起的恶心呕吐，脱发、厌食等毒副作用。
化疗后：迅速恢复化疗所损伤的元气，减轻下一周期的副反应，激活抑癌基因，对无法杀伤的细胞，抑制、阻断其营养血管，使其自然死亡。
无法手术放化疗：对晚期患者，单独服用也有良好的效果，防止继续扩散，转移，减轻癌痛，消除积水，大大提高患者的生存质量。
临床疗效
一、复方斑蝥胶囊有效率、生存率观察
将符合病理或细胞学确诊的住院和门诊的恶性肿瘤共826例，采用复方斑蝥胶囊记录疗程为2个月，用法3粒/次、2次/日，治疗观察疗效6个月至5年的生存率。
复方斑蝥胶囊的疗效评定标准：
完全缓解（CR）：可见癌瘤完全消失，持续一个月以上，无复发或转移者。
部分缓解（PR）：癌瘤最大直径及其垂直直径的乘积减少＞50%，持续一个月以上者。
稳定（S）：癌瘤最大直径及其垂直直径的乘积减少＜50%或稳定不变，其他病灶无增大持续一个月以上者。
临床实验表明：77.1%的病人体重增加，93.1%的患者临床症状在治疗后缓解或消失、尤以乏力、多汗、口干、纳差等症状改善明显。
生存率观察结果：复方斑蝥胶囊治疗各种恶性肿瘤五年生存率为37.7%。
二、复方斑蝥胶囊与化疗药物抗癌疗效比较
从实验中可看出，复方斑蝥胶囊对恶性肿瘤抑制率为54.1%，5-Fu对恶性肿瘤的抑制率为39.1%，复方斑蝥胶囊与5-Fu同时使用抑制率为70.1%。
结果表明：复方斑蝥胶囊与化疗药物同时使用起到了减毒增效的作用。不但可以保护骨髓造血系统，而且可以提高机体免疫功能，提高患者生存质量。
三、826例恶性肿瘤患者治疗前后血象及免疫功能变化情况
检验项目
例数
治疗前X±SD
治疗后X±SD
P值
白细胞
826
3574±40.0
7083±192.8
P＜0.01
血小板
826
98.51±0.664
180.81±0.539
P＜0.05
E-玫瑰花瓣形成率
826
44±1.27
49.6±1.33
P＜0.01
淋巴细胞转换率
826
59.41±1.41
61.81±1.42
P＜0.05
结果表明：四种指标治疗前后均有明显差异说明本药能显著提高恶性肿瘤患者造血功能和细胞免疫功能。
良好的安全性
临床观察验证：在服用复方斑蝥胶囊的826例患者中半数以上患者服用复方斑蝥胶囊前后进行体检，观察血压、心、肺，并做肝功能及尿常规化验，均证明无变化，即复方斑蝥胶囊对心、肺、肾、肝等均无明显毒性。
药效学实验
复方斑蝥胶囊是我公司获国家药品监督管理局批准生产的用于肝癌、肺癌、胃癌、直肠癌，恶性淋巴瘤及妇科恶性肿瘤的纯中药抗癌药，严格按照中华人民共和国卫生部颁标准，采用最新提取分离技术及工艺生产，是目前治疗癌症疗效较好、副作风较小的口服抗癌药物。
药效学实验资料：
试验名称：
1. 对小鼠移植性肿瘤S180、H22的抑制作用
2. 对环磷酰胺免疫抑制作用的影响
试验目的：
复方斑蝥胶囊是以中药为主研制的抗肿瘤、增强机体免疫功能、减小放化毒性等功能，有较好的疗效。本实验观察了该药对实验小鼠移植性肿瘤S180、H22的抑制作用，以及对环磷酰胺免疫抑制的影响，旨在为临床应用提供药效学实验依据。
实验材料：
1.1动物：
实验动物：昆明种（km）小鼠，体重18-22g，雌雄各半，由山西医科大学实验动物中心提供，实验动物合格证：医动字07-0102；实验室饲养三日使用。实验室条件：温度22-25度，相对湿度40-70%，具排气通风设备，自然光照大约12小时明暗周期，笼具平均每两日更换一次，更换后消毒，笼底垫料（为刨花木屑），全价营养颗粒饮料均由山西大学实验动物中心提供。
1.2受试药物：
复方斑蝥胶囊由北京亚东有限公司提供，0.25g/粒，批号：010102；用时取出内容物，以蒸溜水配制成所需浓底应用。
1.3试剂与阳性对照药：
注射用环磷酰胺（Cyclophophamide for injection）江苏恒瑞医药股份有限公司生产，0.2g/支。批号：01053121。
氟脲嘧啶注射液（Fluorouracil injection）上海旭东普药业有限公司生产，0.25g/10ml。批号：01062。
其余试剂均为市售国产分析纯。
1.4瘤株：
小鼠移植性肿瘤S180、H22引自山西省肿瘤研究所，每7日无菌条件下传代一次保种。
实验方法：
2.1对小鼠移植性肿瘤S180的影响：
取传代后生长良好的S180小鼠，无菌条件下抽取腹水，用无菌生理盐水按1：3稀释，显微镜下计数，调瘤细胞数为1.0X107个/ml（置冰浴中）。然后取正常小鼠50只，于每只小鼠腋部皮下接种0.2ml，24小时后随机分为5组，每组10只，雌、雄各半。分为对照组（生理盐水）、用药I、II、III及阳性药环磷酰胺组。给药剂量为对照组：生理盐水20ml/kg、用药组I：0.5g/kg、用药组II：1.0g/kg、用药组III2.0g/kg：及阳性药环磷酰胺组：50mg/kg。
每日灌胃给药一次，连续十天，未次给药后24小时，取小鼠按常规方法处死解剖肿瘤，称重。按下列公式计算抑制率。比较用药组同对照组差异。
抑制率（%）=对照组平均瘤重-用药组平均瘤重/对照组平均瘤重。
2.2对小鼠移植性肿瘤H22的影响：
取传代后生长良好的H22小鼠，无菌条件下抽取腹水，用无菌生理盐水按1：3稀释，显微镜下计数，调瘤细胞数为1.0X107个/ml（置冰浴中）。然后取正常小鼠50只，于每只小鼠腋部皮下接种0.2ml，24小时后随机分为5组，每组10只，雌、雄各半。分为对照组（生理盐水）、用药I、II、III及阳性药环磷酰胺组。给药剂量同前。每日灌胃给药一次，连续十天。阳性药氟脲嘧啶为：10mg/kg ip，隔两日一次，共4次；未次给药后逐日记录各组小鼠死亡情况，计算各组小鼠平均生存天数，按下列公式计算生命延长率。比较用药组同对照组差异。
2.3对小鼠注射环磷酰胺引起免疫抑制的影响：
取正常小鼠50只，随机分为5组，每组10只，雌、雄各半。分为对照组、造型组及用药驵I、II、III组。每日灌胃给药一次，连续八天，给药剂量同前。给药第5天，除对照组外其余各组均ip环磷酰胺100mg/kg，连续3天。同时继续给药致第8天。未次给药后24小时，尾静脉采血测定白细胞数（WBC）；然后处死小鼠，剖取胸腺、脾脏，称重，计算脏器系数，比较用药组同造型组的差异。
2.4统计方法：
数据均以X±SD表示，以组间t检验进行统计学分析。
实验结果：
3.1对小鼠S180实体瘤的影响：
结果见表1、2。
表1对小鼠S180实体瘤的影响：
组别
动物
数(n)
剂量
g/kg
体重g
(开始/结束）
瘤重（g）
抑制率
（%）
对照组
10
_
20.9±0.74/27.8±2.17
1.75±0.48
--
用药I
10
0.5
20.9±0.74/26.5±2.08
1.39±0.52
20.5
用药II
10
1.0
20.9±0.74/26.7±2.47
1.32±0.32
24.0
用药III
10
2.0
20.9±0.74/25.8±2.57
1.17±0.54
33.1*
环磷酰胺
10
0.05
20.9±0.74/25.1±1.33
0.83±0.27
52.6*
注：*p<0.05**p<0.01
表2对小鼠S180实体瘤的影响
组别
动物
数(n)
剂量
g/kg
体重g
(开始/结束）
瘤重（g）
抑制率
（%）
对照组
10
_
20.8±0.63/27.9±3.43
1.82±0.46
--
用药I
10
0.5
20.7±0.48/27.5±1.70
1.20±0.56
34.1
用药II
10
1.0
20.8±0.63/27.8±1.75
0.97±0.39
46.7
用药III
10
2.0
20.7±0.42/26.0±1.78
1.77±0.38
57.6*
环磷酰胺
10
0.05
20.8±0.63/24.7±1.53
0.56±0.21
69.2*
注：*p<0.05**p<0.01
从表1、2结果可见：复方斑蝥胶囊可明显抑制小鼠移植性肿瘤S180的生长，降低瘤重，同对照组相比，差异均有显著性意义，且具有剂量依赖性。表面对小鼠移植性肿瘤S180具有明显的抑制作用。
3.2对小鼠H22腹水瘤的影响
实验结果见表3、4
表3. 对小鼠H22腹水瘤的影响：
组别
动物数(n)
剂量g/kg
体重g（g）
平均生存天数
延长率（%）
对照组
10
_
20.7±0.67
13.6±1.63
--
用药I
10
0.5
20.8±0.63
15.4±2.6
13.23
用药II
10
1.0
20.7±0.68
16.7±5.77
22.79
用药III
10
2.0
20.8±0.63
18.8±2.04
36.76
氟脲嘧啶
10
0.01
20.6±0.84
25.0±5.45
83.8*
注：*p<0.05**p<0.01
表4. 对小鼠H22腹水瘤的影响
组别
动物
数(n)
剂量
g/kg
体重g（g）
平均生
存天数
延长率
（%）
对照组
10
_
20.6±0.52
11.9±0.52
--
用药I
10
0.5
20.6±0.52
13.9±3.38
16.8
用药II
10
1.0
20.6±0.52
12.8±2.10
7.56
用药III
10
2.0
20.6±0.52
13.8±3.79
15.96
氟脲嘧啶
10
0.01
20.6±0.52
24.3±4.69
104.2*
注：*p<0.05**p<0.01
从表3、4结果可见：复方斑蝥胶囊对小鼠接肿H22腹水瘤后的生存期有一定的延长作用，但不明显，同对照组相比，差异并无显著性意义（p<0.05）。表明对小鼠H22腹水瘤没有明显的抑制作用。
3.3对小鼠注射环磷酰胺引起免疫抑制的影响：
结果见表5：
表5.对小鼠注射环磷酰胺引起免疫抑制的影响
组别
动物
数(n)
剂量
g/kg
体重g
脾脏系数
(mg/10g)
WBC
（X109/1）
对照组
8
_
20.6±0.52
0.47±0.08
9.10±2.17
用药I
8
_
25.4±1.8
0.19±0.04
1.74±0.36
用药II
10
0.5
26.7±2.3
0.19±0.05
1.54±0.51
用药III
10
1.0
0.21±0.04
12.8±2.10
1.86±0.46
氟脲嘧啶
10
2.0
0.19±0.03
13.8±3.79
1.66±0.35
注：*p<0.05
从表5结果可见：复方斑蝥胶囊对小鼠因注射环磷酰胺引起的体重下降、免疫器官脾脏、胸腺萎缩有一定的抑制作用，但不明显，同对照组相比，差异无显著性意义（p<0.05）。
表明复方斑蝥胶囊对小鼠因注射环磷酰胺引起免疫抑制的作用无明显作用。
讨论与小结
本实验结果表明：复方斑蝥胶囊可明显抑制小氧移植性肿瘤S180具有明显的抑制作用。对小鼠接种H22腹水瘤后的生存期虽有一定的延长作用，但不明显，同对照组相比，差异并无显著性意义（p<0.05）。表明对小鼠H22腹水瘤的抑制作用较弱。
实验可见：复方斑蝥胶囊对小鼠因注射环磷酰胺引起的体重下降，免疫器官脾脏、胸腺萎缩有一定的抑制作用，但不明显，表明复方斑蝥胶囊对小鼠因注射环磷酰胺引起免疫抑制的作用无明显影响。提示该药不具有调节免疫功能的作用，临床上有较好疗效的药效学基础可能是其对肿瘤细胞的直接抑制作用而产生的。
结论：复方斑蝥胶囊可明显抑制小鼠移植性肿瘤S180的生长，降低瘤重，具有明显抗肿瘤功能。对其免疫功能则无明显的影响。这些实验结果，提示本品对肿瘤细胞有直接抑制作用。并为其临床应用提供了实验依据。
急性毒性实验资料及文献资料
试验名称：复方斑蝥胶囊对小鼠的急性毒性作用
提要：观察了复方斑蝥胶囊对小鼠的急性毒性。
结果表明：本实验所用药的浓度未能求得半数致死量，其LD50大于16.0g/kg。
实验目的：观察复方斑蝥胶囊口服给药对小鼠产生的急性毒性反应以及死亡情况。
实验材料：
4.1受试药物：
复方斑蝥胶囊由北京亚东有限公司提供，0.25g/粒，批号：010102；用时取出内容物，以蒸溜水配制成所需浓度应用。
4.2实验动物：
昆明种（km）小鼠，体重18-22g，雌雄各半，由山西医科大学实验动物中心提供，实验动物合格证：医动字07-0102；实验室饲养三日使用。实验室条件：温度22-25度，相对湿度40-70%，具排气通风设备，自然光照大约12小时明暗周期，笼具平均每两日更换一次，更换后消毒，笼底垫料（为刨花木屑），全价营养颗粒饮料均由山西大学实验动物中心提供。
方法与结果
经预试验，复方斑蝥胶囊最大浓度、最大体积一次给药动物均未出现死亡，故不能求出半数致死量（LD50），观察其最大耐受量（MTD）。
取昆明种小鼠40只，体重19-22kg，随机分为两面三刀组，每组20只，雄雌各半，分为生理盐水对照组及给药组。小鼠禁食过夜（约16小时）后给药。给药浓度为20%，给药体积为0.4ml/10g，连续两次灌胃给药，两次间隔4小时，观察小鼠用药后毒性反应情况，给药总剂量为：16.0g/kg，药后连续观察一周。
结果表明：小鼠在两次灌胃给药后，均出现竖毛、倦伏、活动明显减少，约2小时以后恢复。未出现其它明显的毒性反应症状。对照组与用药组相比，无明显差异。约药18小时后，用药组小鼠雌、雄各死亡一只，以后再无死亡。一周末小鼠体重分别为：对照组♂30.23±1.55g；♀26.87±1.49g（n=10），给药组♂28.31±2.57g；♀25.62±2.15g（n=10），给药组体重有所下降。但同对照组相比，差异并无显著性意义（p<0.5）。
结论：
小鼠急性毒性实验结果表明，复方斑蝥胶囊经口灌胃对小鼠的LD50大于16.0g/kg。表明该药毒性较小。
试验名称：复方斑蝥胶囊对Wistar大鼠的长期毒性实验
摘要：按中药三类的长期毒性实验要求，观察复方斑蝥胶囊对大鼠的长期毒性。方法：Wistar大鼠80只，每组20只，雌雄各半，剂量分别为0.3g/kg、1.0g/kg时，对大鼠的一般
状况，体重增长、血液学及血液生化，脏器系数及组织病理学等各项指标均无明显的影响；3.0g/kg剂量时，可使大鼠的体重增长延缓，肝、脾、肾系数增加；病理组织学检查可见明
脏有轻、中度浊肿变性；肝、脾脏则未见明显病理变化。结论：复方斑蝥胶囊在3.0g/kg剂量服用十三周，可产生一定的毒性作用，其毒性作用靶器官为肾脏。安全剂量范围为0.3-1.0g/kg。产生毒性作用的剂量为：3.0g/kg。
试验目的
观察复方斑蝥胶囊对啮齿类动物Wistar大鼠口服给药（ig）十三周后对机体产生的毒
性反应及严重程度，提供毒性反应的靶器官及其损害可逆性，确定无毒反应剂量，以评估本品长期用药的安全性，为临床实验提供参考。
实验材料
5.1受试药物
复方斑蝥胶囊由北京亚东有限公司提供，为浅棕色粉末状物，批号：010102，冰箱保藏备用时以蒸留水配制成所需浓度应用。
5.2支物及实验条件
动物为Wistar种大鼠，8周令，体重80-100g，雌雄各半，共80只山西医科大学实验动物中心提供，合证号：医动07-0102号，II级。实验室观察一周后分组使用。大鼠饲养于25X40X45cm笼具中，每笼饲养同性别动物5只。基础饲养由山西医科大学实验动物中心提供，为全价营养颗粒饲料，自由取食自由饮以常自来水。
实验室温度为18-25度，相对湿度40-70%，具排气通风设备，光照大约12小时明暗周期，笼具平均三日更换一次，更换后消毒，笼底垫料为刨花木屑，由山西医科大学实验中心提供。
5.3实验用药品、试剂仪器
中所有试剂均为市售分析纯。
全自动化分析仪：VITLAB Seletra-2型，荷兰产
血细胞自动分析仪：Sysmem F-820型，日本产
分析天平：TD18型湘仪仪器厂产(1/10000)
架盘天平：TN型上海第二仪器厂产(1/100)
切片机：LEICA RM-2015型 德国产
光学显微镜：Olmpas、BH－型，日本产
6.1剂量设置：
剂量设置为三个剂量，低剂量为0.3g/kg体重（约为临床用剂量的12倍）；中剂量为1.0g/kg体重（约为人临床剂用量的40倍）；高剂量为3.0g/kg（约人临床用剂量的120倍）组间距为1：3：10
6.2给药体积、途径及方法：
受试药经口灌胃给药，给药体积为2.0ml/100g体重；每日上午8－10：00给予。每周根据体重增长情况调整给药量。
按随机方法将80只动物分成组，分别为对照组，小剂量组（0.3k/kg）、中剂量组（1.0g/kg）、大剂量组（3.0g/kg），每组20只动物，按上述剂量给药，对照组给予等量蒸留
水，连续给药十三周，停药24小时，每组处死14只动物（雌雄各半）观察各项指标，余下动物继续饲养观察两周后，处死检查各项规定指标，进行恢复期观察。
6.3观察指标及方法：
6.3.1一般情况的观察：
观察实验期间动物的一状况，如精神状态、活动、反应、排便，以及眼睛、孔道的分泌物，毛色、清洁度等情况，每日一次，有异常情况时及时按编号及组别记录。
6.3.2对体重增长摄食量的影响：
每周定时称体重一次（直接称量法）
摄食量：每周定时考察一，以每公斤体重的进食量表示，以每笼动物进食量计算。计算公式为：进食量（g/kg.d）24小时内投食量－残余量/笼养动物总体重。
6.3.3血液学检查：
分别在给药十三周末及恢复期（两周后）各检查一次，取以EDTA-K2抗疑，以血细胞测定仪进行检测，项目为：红细胞数（RBC）、血红蛋白量（Hb）、白细胞数（WBC）及两分类（LS）、血小板数（BPC）凝血时间（CT）测定为毛细管法。
6.3.4血液生化检查：
动物以戊巴比妥钠40mg/kgip麻醉后，由腹主动脉采血，规制备血清，以全自动生化分析仪测定各项指标。检测时间同前。
检测项目为：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（T－BiL）、总胆固醇（T－CHO）、血糖（GLU）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（Crea）。
6.3.5系统尸检及脏器系数：
动物杀检时进行详细的系统检查，观察各实质脏器的色泽、质地、大等，空器粘膜完整性及色泽等一般情况，有异常情况及时记录。剖取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、卵巢、前列腺、脑等器官，生理盐水冲净血液后，滤纸吸干表面水份，精确称重（分别用1/100托盘扭力天平或1/10000分析天平）下式计算脏器系数：
脏器系数＝器官湿重（g）/体重（g）X100
6.3.6组织学检查：
各器官组织在称重后，立即放入10%福尔马林中固定，小器官用纸支撑全部固定，大器官取固定部位固定；胃肠道切开冲洗去内容物后取材固定。
各器官常规水，透明、石腊包埋切片，HE染色、光学显微镜下观察。有异常处进行拍片。
统计方法
讲师资料均采用X±SD表示，各给药组与对照组或给药前之间差异采用Student-t检验。
实验结果
7.1一般情况
实验期间，对照组行为活动如常，一般状况良好、皮毛清洁度、二便等均无异常实验各组动物同对照组比，无明显异常。
7.2对体重增长及摄食量的影响：
结果分别见表1.2.3
实验结果可见：实验期间的对照组动物体重增长变化正常，中、大剂量组雄性在用药一周后，体重增长同对照组比略有减缓，但差异无显著意义（P>0.05）。用药小剂量组雄性动物及雌性各组动物增长速度同对照组比，均无明显差异（P>0.05）。实验期间用药各组动物摄食量同对照组比，均无明显异(P>0.05)。
7.3对大鼠血液生化指标的影响：
复方斑蝥胶囊连续给药十三周后雌性大鼠大剂量组的总蛋白有明显的降低，同对照组相比，差异具有显著性意义（P<0.05）。对雌性大鼠的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素及总胆固醇等检测指标无明显的影响，各项指标均在正常范围内波动，同对照相比，均明显差异（P>0.05）。对雄性大鼠的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素及总胆固醇等各项木检测指标均无明显的影响，各项指标均在正常范围内波动。在恢复期间观察时，雄性大鼠的剂量组血糖有明显的升高，同对照相比，差异具有显著性意义（P<0.05），雄性大鼠大剂量组总胆固醇有明显的升高，同对照相比，差异具有显著性意义（P<0.05）。其余未发现与剂量有关的有显著性意义的变化。
7.4对血液学指标的影响：
结果见表8-9
结果显示：复方斑蝥胶囊连续给药十三周后，雌性大鼠的大剂量组红细胞数略降低，但无明显差异；血红蛋白含量有明显的降低，同对照相比，差异具有显著性意义（P<0.05）。
对雌性大鼠的白细胞及细胞两分类、血小板、凝血时间则无明显影响，同对照组相比，差异均无显著性意义（P<0.05）。雄性大鼠的全部检测指标同对照相比，差异均无显著性意义
（P>0.05）。在恢复观察时，雌性大鼠的大剂量组血红蛋白含量及红细胞数仍有明显的降低，同对照相比，差异具有显著性意义（P＜0.05＝表明对雄性大鼠血红蛋白含量及红细胞数有一定的降低，其余未现有明显的变化。
7.5系统尸检及脏器系数：
复方斑蝥胶囊给药十三周后剖杀动物，进行系统尸检。
动物的脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、卵巢子宫、前列腺等脏器均未见有肉眼可见的病理变化。
各组动物主要脏器系数见表10-13。
结果显示：复方斑蝥胶囊连续给药十三周后，雄性大鼠大剂量组的脾脏系数及雌性鼠大剂量组肝脏、肾脏系数均有明显的增大，同对照相比，差异具有显著或极显著性意义，P值＜0.05或P值＜0.01；其余脏器系数均无明显差异。
恢复期观察中，雄性大鼠大剂量组肾脏系数仍有明显的增大，同对照相比，差异具有显著性意义，P值＜0.05；其余脏器系数未发现有明显的变化。
7.6组织学检查：
复方斑蝥胶囊给药十三周后剖杀动物，进行了主要脏器的组织学检查。受检查器官中心肝、脾、肺、胃、小肠、肾上腺、胸腺、前列腺、子宫、卵巢、睾丸等均未发现有异常病变。各器官结构清晰，层次分明，发育状况等均正常，有发现药物作用有关的病理变化。在肾病检中，大剂量组肾小管出现不同程度的颗粒变性（浊肿），近曲小管出现蛋白物质堆积，然对照组仅有部分动物肾小管出现轻度的颗粒变性（浊肿），给药组明显重于对照组，考虑与用药相关，提示药物在大剂量时对实验动物肾脏有损伤作用。中、小剂量则明显作用。
意义：雌性大鼠的其余各项检测指标及雄性大鼠的全部检测指标均在正常范围内波动，同对照相比，均无明显差异（P>0.05）。故认为除对大剂量组雌性鼠外，对其余各项生化检测指标无明显影响。
结论及评价
复方斑蝥胶囊口服给大鼠十三周时，中、大剂量雄性动物在用药一周后，体重增长同对照组相比略有减缓，但差异无显著性意义，故认为对大鼠体重增长无明显影响。
在血液学指标检测中，雌性大鼠的大剂量组血红蛋白含量有明显降低，同对照相比，差异具显著性意义，在恢复期观察时，雌性大鼠的大剂量组血红蛋白含量及红细胞数仍有
明显的降低或减少，同对照相比，差异具有显著性意义，故认为对雌性鼠的红蛋白含量及红细胞数有一定的影响。
在血液生化检查中，对雌性大鼠大剂量组的总蛋白有明显的降低，同对照相比，差异具有显著性意义（P<0.05）。BUN亦有一定的提高，但差异并无显著性。
在脏器系数检查中，雄性大鼠大剂量组脾脏系数及雌性大鼠大剂量的肝脏、肾脏系数均有明显的增大，同对照相比，差异具有显著性意义，结合病理组织学检查结果，大剂量
组可见肾小管出现不同程度的颗粒变性（浊肿），重于对照组，表明药物在大剂量时对实验动物肾脏有一定的损伤作用，恢复期检查时，可见病理明显减轻，但同对照组比较仍有明显差别，表明药物在此剂量时对肾脏有不可逆的损伤作用。
结论：
一、复方斑蝥胶囊在本实验0.3g/kg、1.0/kg时，对大鼠的一般状况，体重增长、血液学及血液生化，脏器系数及组织病理学等各项指标均无明显的影响；3.0g/kg剂量时，可使大鼠的体重增长减缓，血红蛋白含量有明显降低，肝、脾、肾系数增加；病理组织学检查可见肾脏有轻、中度浊肿变性；肝、脾脏未见明显病理变化。
二、在本试验下，复方斑蝥胶囊口服给大鼠十三周的无毒试剂量为0.3-1.0g/kg；产生毒性作用剂量为3.0g/kg（此量为拟临床用量的120倍），其安全剂量范围为0.3-1.0/kg，其毒性作用靶器官主要为肾脏。
表1.雌性大鼠体重（g）(X±SD)
周数
对照组
小剂量
中剂量
大剂量
0
105.0±7.4
105.8±7.3
105.5±7.1
106.0±7.2
1
158.7±24.5
160.9±18.6
153.0±19.4
148.8±18.9
2
212.9±31.9
218.7±26.7
199.6±30.7
198.0±30.0
3
254.8±34.7
259.4±29.7
235.5±38.3
224.7±35.5
4
288.8±40.4
292.3±31.4
266.8±41.3
253.8±37.3
5
321.9±40.2
317.6±35.1
292.4±45.9
287.1±44.6
6
352.4±43.4
343.7±36.6
324.3±46.3
319.1±42.9
7
370.1±44.9
366.0±35.7
345.9±50.6
342.8±47.5
8
388.4±47.0
388.1±32.5
366.2±40.8
363.8±51.7
9
386.8±47.9
387.1±33.3
370.6±42.8
356.8±42.7
10
403.5±50.3
404.6±34.3
374.8±48.0
376.3±47.2
11
415.8±51.7
401.0±47.1
389.4±52.4
392.8±48.6
12
418.8±54.2
399.1±49.6
397.4±53.4
400.3±50.4
13
409.5±53.7
390.3±47.8
388.3±53.3
391.9±47.9
14
426.0±57.0
388.7±28.0
410.0±35.4
426.7±54.8
15
417.0±60.1
377.7±23.2
406.0±31.5
421.0±55.7
注：P均＞0.05 14-15周为n=3其余为n=7
表2.雌性大鼠体重（g）(X±SD)
周数
对照组
小剂量
中剂量
大剂量
0
93.8±8.3
93.5±8.2
93.9±8.0
94.0±8.0
1
135.8±11.0
128.1±11.7
128.6±9.5
132.0±15.7
2
170.9±11.0
159.6±11.7
158.2±14.3
165.8±14.7
3
189.8±12.0
178.1±12.2
176.6±14.6
189.0±18.0
4
209.0±16.3
194.6±10.6
197.2±17.6
208.2±18.1
5
223.5±16.0
207.6±8.7
209.2±19.5
225.6±20.5
6
237.2±20.4
233.3±23.7
225.0±23.1
232.3±14.4
7
242.5±21.9
243.3±26.8
235.3±23.1
244.2±17.5
8
248.4±16.6
253.7±28.0
245.1±25.8
251.9±17.3
9
251.8±19.2
255.1±29.3
247.2±26.1
250.9±17.7
10
259.3±20.1
262.3±34.4
255.8±27.0
259.6±24.0
11
264.5±21.5
265.8±35.0
236.6±28.4
259.6±20.2
12
265.0±21.5
265.7±36.3
264.3±30.1
261.5±20.9
13
251.5±21.0
253.9±35.9
252.7±28.2
249.3±19.1
14
265.3±28.3
270.0±24.2
264.0±34.2
274.3±18.6
15
250.0±34.6
253.7±32.7
263.0±.32.0
267.0±19.7
注：P均＞0.05 14-15周为n=3其余为n=7
表3.对摄食量的影响（g）(X±SD)
周数
对照组
小剂量
中剂量
大剂量
0
146.0±10.3
142.0±11.2
137.7±4.2
151.1±11.0
1
109.5±1.8
109.0±7.8
102.6±3.5
96.6±7.60
2
93.5±2.53
94.8±5.27
90.0±3.86
93.6±3.12
3
84.8±4.40
84.8±2.12
84.4±3.23
85.4±8.08
4
75.1±4.56
75.9±2.70
79.5±1.45
82.0±2.51
5
71.8±4.27
70.5±5.17
74.6±2.87
72.4±5.08
6
63.8±1.43
60.0±1.52
63.0±3.25
62.7±3.37
7
56.1±4.67
60.3±4.61
58.1±3.02
60.4±2.80
8
55.5±8.07
54.1±0.79
58.9±7.19
59.0±5.17
9
50.9±4.00
55.0±5.56
55.0±3.88
53.9±2.81
10
45.4±3.41
46.8±5.17
45.6±8.23
47.6±2.58
11
52.7±1.93
47.7±3.78
56.0±4.42
51.6±5.20
12
50.2±3.92
50.6±6.13
52.2±4.77
51.6±5.60
13
52.6±7.50
55.2±9.93
52.7±9.31
58.6±7.01
14
45.8±7.35
40.6±4.10
42.9±0.71
50.7±0.14
15
42.0±2.40
38.8±3.08
43.7±1.41
43.7±0.57
注：P均＞0.05 14-15周为n=2其余为n=4
表4.对雌性大鼠血液生化的影响(X±SD)
检查项目
对照组
小剂量
中剂量
大剂量
Glu(mmol/L)
2.32±1.08
3.03±1.12
2.87±0.59
3.11±1.24
T-CHO(mmol/L)
1.40±0.25
1.25±0.19
1.30±0.27
1.50±0.17
TP(g/l)
65.3±3.25
67.1±3.74
66.6±3.10
66.6±2.05
ALB(g/l)
32.3±0.92
31.7±2.17
33.2±2.19
33.1±0.88
T-BiL(mmol/L)
2.99±1.86
3.19±1.56
3.60±0.49
3.91±0.97
BUN(mmol/L)
6.01±0.58
6.35±1.06
6.30±0.63
6.25±1.01
Crea(mmol/L)
67.4±10.6
72.9±18.7
74.7±14.7
63.6±8.36
ALT(U/L)
46.9±9.83
42.5±10.4
46.9±6.58
48.1±23.7
AST(U/L)
239.4±30.3
216.1±37.6
244.6±22.4
248.3±17.9
ALP(U/L)
110.9±12.6
94.7±63.0
105.3±48.8
99.9±32.5
注：P均＞0.05 n=7
表5.对雌性大鼠血液化的影响(X±SD)
检查项目
对照组
小剂量
中剂量
大剂量
Glu(mmol/L)
4.37±0.93
4.39±0.51
4.29±0.63
4.37±0.97
T-CHO(mmol/L)
1.53±0.32
1.44±0.27
1.66±0.35
1.85±0.27
TP(g/l)
70.6±2.36
69.6±3.21
67.6±3.53
67.2±2.49*
ALB(g/l)
33.4±1.44
34.3±1.43
35.1±1.33
33.1±1.37
T-BiL(mmol/L)
3.16±1.06
3.14±0.88
3.33±0.61
2.93±0.84
BUN(mmol/L)
6.67±0.84
5.47±0.79
5.80±0.66
7.22±1.14
Crea(mmol/L)
72.7±6.97
54.0±15.0
63.1±5.59
70.5±13.6
ALT(U/L)
40.6±8.00
33.0±10.6
36.4±5.85
31.4±10.1
AST(U/L)
161.7±34.8
142.4±12.6
150.9±20.3
183.0±25.0
ALP(U/L)
40.1±11.9
40.0±14.9
28.6±10.6
37.6±7.16
注：P均＞0.05 n=7
表6.恢复期雌性大鼠血液生化(X±SD)
检查项目
对照组
小剂量
中剂量
大剂量
Glu(mmol/L)
5.20±0.80
6.53±1.12
6.12±0.32
7.63±0.96*
T-CHO(mmol/L)
1.62±0.13
1.86±0.10
1.78±0.25
2.00±0.17*
TP(g/l)
29.8±1.06
30.9±0.69
31.7±0.64
31.7±1.21
ALB(g/l)
62.1±0.32
67.5±1.91*
66.0±1.79
65.4±2.40
T-BiL(mmol/L)
2.08±0.80
1.80±0.85
2.47±1.16
1.80±0.72
BUN(mmol/L)
6.22±1.09
6.83±0.14
6.82±0.66
7.19±0.54
Crea(mmol/L)
69.3±8.67
62.5±12.1
59.4±3.69
61.8±10.4
ALT(U/L)
42.8±5.45
