爱华网四川省食品药品检验所 袁军
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药典的定义
药典系国家对所编纂制定的药品标准的 统一集成并对其中共性要求给予统一的 规定. 规定.药典已作为专有概念 (Pharmacopoeia)为世界各国沿用至 ) 今
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中国药典发展简况
中国自古修编药典 《新修本草》-公元659年 唐朝 《太平惠民和制局方》-公元1078年 《中华药典》-1930年,国民党政府卫 生署参照英美药典编写
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中国药典发展简况
中华人民共和国成立后,1950年卫生部 成立药典委员会,开始组织编写药典
1953年版《中国药典》-仅有一部 1963年版《中国药典》-分为一,二部 1977年版《中国药典》 1985,1990,1995,2000版《中国药典》 2005版《中国药典》-分为一,二,三部 2010版《中国药典》-分为一,二,三部 《中国药典》(增补本)-基本每年一部
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药典基本内容
药典:凡例 品种正文 品种正文+附录 药典:凡例+品种正文 附录 附录:制剂通则+附录检测方法 附录:制剂通则 附录检测方法 制剂通则: 制剂通则: 原则性要求+必检项目【 原则性要求 必检项目【 】 必检项目
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2010版药典修订内容
品种数 2005版 2010版 增加
一部 1164 二部 1967 三部 101 2165 2271 131
修订
1019(饮片439 )634 330 (辅料60) 1500 37 94
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附录 2005版 一部 98 二部 137 三部 134 指导原则 2005版 10 2010版 112 152 149 2010版 16 增加 14 15 18 增加 6 修订 47 69 39
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一, 凡例
定义:略 内容: (一)增加内容:总则,正文,附录. 1,总则:明确了药典的组成,内容, 英文名;明确了凡例与附录的地位;明确中 国药典的各项规定仅针对符合GMP的产品而 言.
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2,正文:明确收载的标准为按批准的处方, 工艺,贮藏条件所制定的技术要求;规定了 正文的排序. 3,附录:明确附录的收载内容为制剂通则, 通用检测方法,指导原则.
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(二)修订内容: 3,名称与编排:规定了药典中收载的药品名称命 名原则. 2010版删去对正文的描述. 4,项目与要求:按药品标准内容逐一规定各项下 应该明确的内容. 2010版增加:(1)制法项的规定:明确工艺应 验证并经批准,生产过程符合GMP. (2)明确生产过程引入的有机溶剂应能有效革 除,如标准正文未明确规定,但生产中确有引入, 应按附录相关规定执行
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(三)未修订内容 5,检验方法与限度:明确药典收载方法为仲 裁方法;对正文中提及的限度,数字进行了 明确规定. 6,标准品,对照品:明确了其定义,用途及 标定和供应. 7,计量:规定了计量单位,符号及正文中各 类温度,浓度等的具体范围. 8,精确度:对取样量的准确度和试验精密度 作出了明确规定.
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9,试药,试液,指示剂:对药典中涉及的上 述三类进行了说明. 10,动物试验: 11,说明书,包装,标签:
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二, 附录
(一),增加内容 Ⅱ药用辅料
ⅤJ离子色谱法 ⅦL2-乙基已酸测定法 ⅦM蛋白质含量测定法 ⅦN合成多肽中的醋酸测定法
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Ⅷ制药用水电导率测定法 Ⅸ核磁共振波谱法 ⅩK锥入度测定法 ⅪL溶血与凝聚测定法
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(二)修订内容 制剂通则中12个 检查方法44个 指导原则6个 其他7个
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(三)删除内容 原VIIG甲氧基测定法(并入VIIF甲氧基,乙 氧基与羟丙氧基测定法
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三 制剂通则修订内容
ⅠA 片剂 1,含片:药物缓慢溶解→缓慢溶化 持久局部作用→局部或全身作用 崩解时限检查→溶化性检查
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咀嚼片: 吮服使片剂溶化→咀嚼后吞服 删去"经胃肠道发挥作用或经胃肠道吸收发 挥作用. 控,缓释片:删去介质"水",仅保留"规 定的介质".
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ⅠB 注射液 1,明确:注射液所用原辅料应从来源及工艺 等生产环节进行严格控制,并应符合注射用 的质量要求. 2,明确:注射液必要时应进行相应的安全性 检查.如异常毒性,过敏反应,溶血与凝聚, 降压物质,热原或细菌内毒素等.
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3,明确:注射剂所用辅料在标签或说明书中 应标明其明称.
4,增加[渗透压摩尔浓度]检查.
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ⅠC 酊剂 1,原则要求项下规定:酊剂应检查乙 醇量.
2,增加[甲醇量]检查:照一部附录 进行.
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ⅠE 胶囊剂 1,硬胶囊项下增加"半固体或液体" 充填. 2,缓,控释胶囊删去介质"水"(同 片剂).
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ⅠG眼用制剂 1,明确为"无菌制剂". 2,增加[渗透压摩尔浓度]检查. 3,删去[微生物限度]检查.
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ⅠK 糖浆剂 1,明确"一般应检查相对密度,PH值 等". 2,装量检查中明确了单剂量糖浆剂的 检查方法: 多剂量照最低装量检查法.
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ⅠL 气雾剂 1,原则性要求下增加:四,气雾剂容 器的要求.五,定量气雾剂释出的主药 含量,雾滴,每揿主药含量的要求.七, 贮藏条件要求. 2,删去[泄漏率]检查.
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ⅠN 颗粒剂 原则性性要求明确"颗粒均匀". ⅠQ 耳用制剂 删去滴耳剂中"也可将 药物以粉末,颗粒,块状或片状形式包 装,另备溶剂,在临用前配成澄明溶液 或混悬液.
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IR鼻用制剂:删去滴鼻剂中"也可将药 物以粉末,颗粒,块状或片状形式包装, 另备溶剂,在临用前配成澄明溶液或混 悬液.
IT 搽剂 涂剂 涂膜剂 1,删去"所含药物有些为表皮吸收". 2,增加[无菌]检查:用于烧伤或严重创伤的 搽剂 涂剂 涂膜剂应进行无菌检查.
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凝胶剂 原则性要求下增加"一般应检查PH值".
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四,药用辅料
1,定义:指生产药品和调配处方时的赋形剂 和附加剂. 2,功能:赋形,充当载体,提高稳定性,增 溶,助溶,缓控释等. 3,分类:略 4,要求:略
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5,质量标准制定: (1),与生产工艺及安全性相关的常 规试验. (2),影响制剂性能的功能性试验. (3),同一辅料不同给药途径质量要 求不同 6,包装上应注明"药用辅料"及适用 范围,包装规格及贮藏要求.
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五,药品标准起草重点内容
(一)固体口服制剂
溶出度:(1)对难溶,微溶的药物必须考察 并收入质量标准. (2)主药易溶,但制剂工艺阻碍了其溶出, 必须考察. (3)经考察崩解时限与溶出速率完全相关的, 可不收入质量标准.
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溶出度收载情况
1985年版开始收载,7个 1990年版 14个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 266个 2010年版
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溶出度测定法
方法的选择:选择篮法或浆法,需根据药品的释放特性. 方法的选择:选择篮法或浆法,需根据药品的释放特性. 有的产品释放慢,采用篮法,不影响溶出度测定, 有的产品释放慢,采用篮法,不影响溶出度测定,而有的产 品释放快,产品迅速崩解并沉至溶出杯的底部,用篮法搅不 品释放快,产品迅速崩解并沉至溶出杯的底部, 到底部药物,会致使溶出度不符合规定. 到底部药物,会致使溶出度不符合规定. 转速:不提倡采用高速,转篮法: 转速:不提倡采用高速,转篮法:100r/min;浆法:50r/min; ;浆法: ; 小杯法: 小杯法:35r/min. .
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溶出度测定法
溶出介质: 盐酸溶液, 缓冲液, 溶出介质:0.1mol/L盐酸溶液,水,pH6.8缓冲液, 盐酸溶液 缓冲液 必要时, 或吐温80,特殊情况可加乙醇, 必要时,加0.5%SDS或吐温 ,特殊情况可加乙醇, 或吐温 异丙醇适量,缓控释制剂不得加有机溶剂. 异丙醇适量,缓控释制剂不得加有机溶剂. 溶出标准: , %以上. 溶出标准:45',70%以上. 缓控释制剂释放度至少3个点 个点. 缓控释制剂释放度至少 个点. 溶出介质的量要符合漏槽条件,即释放介质的用量, 溶出介质的量要符合漏槽条件,即释放介质的用量, 应是形成药物饱和溶液所需量的3倍 应是形成药物饱和溶液所需量的 倍. 控释制剂要求研究水, 控释制剂要求研究水,pH1~3,pH4.5,pH6.8,pH7.4 缓冲液对释放速度的影响. 缓冲液对释放速度的影响.
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溶出度测定法
判断标准:6片中有 片低于 判断标准 片中有1片低于 片中有 片低于Q-10% 但不低于Q-20%且平均溶出量不低于 Q才可复试 才可复试
空心胶囊干扰
空白读数>标示量 空白读数>标示量25% 空白读数<标示量2% 空白读数<标示量
方法无效 忽略不计
一些胶囊在溶出介质中溶胀而不崩解,可以考核加入酶的方法, 一些胶囊在溶出介质中溶胀而不崩解,可以考核加入酶的方法,本版药 典罗红霉素胶囊,加胃蛋白酶;阿奇霉素胶囊加胰酶的方法. 典罗红霉素胶囊,加胃蛋白酶;阿奇霉素胶囊加胰酶的方法.
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溶出度测定法
溶出度检测方法不要求一定与含量测定方法 一致. 一致. 例如:溶出度- 法 例如:溶出度-UV法 含量测定- 含量测定-HPLC法 法
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对照品的制备需注意之处, 难溶药物先用少量有机溶剂溶解, 再用溶出介质稀释. 复方缓释制剂:每个成分应进行 释放度检查.
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影响溶出度试验结果的因素
1,溶出试验仪的物理参数 浆叶,网篮的高度及底端抖晃度 转杆与溶出杯的中心度,垂直度 转杆,浆叶,网篮对溶出的干扰 溶出杯的一致性及内壁质量 水浴温度,转杆转速 仪器的水平度
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影响溶出度试验结果的因素
2,相关试验操作因素 仪器工作环境(如振动,环境温度变化,强 光照射等) 溶出介质的脱气程度 取样点高度不准确 过滤不清 滤膜吸附
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影响溶出度试验结果的因素
胶囊壳干扰 溶出介质挥发 转篮篮体网孔改变 转篮干湿 多次取样介质体积变化
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影响溶出度试验结果的因素
3,标准本身因素 药品质量标准的科学性,可操作性,溶出数 据进行处理时存在不同的计算公式等
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影响药物溶出的因素
药物颗粒的大小 药物的晶型 赋形剂的成分 制片的压力 生产环境的湿度(制剂吸潮)
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溶出介质中常用的表面活性剂
十二烷基硫酸钠 SDS 聚山梨酯20-80(吐温20-80) 溴化十六烷基三甲胺 月桂基二甲基氧化铵
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溶出度与崩解度
对于难溶药物而言,虽然崩解时限合格,却 并不一定能保证药物快速完全的溶解出来, 也不能保证具有可靠的疗效,因此难溶性药 物必须进行溶出度检查. 主药易溶于水的品种,如制剂过程不改变溶 解性能,溶出情况良好,溶出度检查项目可 不定入标准中,但新药研究时,在工艺研究 中仍应对溶出度进行考察.
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溶出度与生物利用度
生物利用度能最真实地反应机体对药物的吸 收情况,但这种测定耗时长,费用大,操作 复杂,不可能直接作为制剂控制的常规检查 方法,所以通常采用溶出度或释放度试验替 代体内试验. 如果两个药品在不同溶出介质下溶出曲线相 似,则它们基本表现为生物等效.
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(二)原料及注射剂: 杂质:外来的,合成副产物,降解物. 杂质的定义:任何影响药品纯度的物质均称 为杂质. 药品标准中的杂质:在按照经国家药监部门 依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产 的药品中,由生产工艺或原辅料引入的杂质 或经稳定性试验确证在贮存过程中产生的降 解产物.
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杂质检查
药品标准中的杂质不包括变更生产工艺或变 更原辅料而产生的新的杂质,也不包括掺入 或污染的外来杂质. 对于假劣药品,必要时根据具体情况,采用 非法定分析方法予以检测.
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杂质检查
通常两种方法:薄层色谱法,高效液相色谱 法
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薄层色谱法
薄层色谱 系统适用性试验 1,检测限 杂质检查时 限度对照溶液(一般为对照溶液
稀释5～10倍)应显示清晰斑点 2,比移值 3,分离度 确定 主成分,杂质定位 待测物中难分离物质对应能清晰分离 杂质对照品与待测物主成分应分离
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薄层色谱法
4,测定法 杂质对照品法,自身对照法,两者并用
杂质对照品 单一杂质与限度对照品溶液比较;多杂质与系 列杂质对照品溶液比较; 自身对照 单一杂质与限度对照溶液比较;多杂质与系列对 照溶液比较; 杂质斑点数,单个杂质量,杂质总量 5,检视 本色,显色,荧光,荧光猝灭等
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高效液相色谱法
加强分离度要求(因为标准趋向于对单个杂质的控制,那么 杂质和主成分,杂质之间的分离度均要得到良好保证) 采用杂质对照品; 采用混合对照品(纯度较差的原料药),通过化学处理或其 它方法制备系统适用性试验用样品,注意反应条件的优化, 按面积归一化法计算主杂质峰占约1%-5%为佳;
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高效液相色谱法
选择杂质对照品如头孢羟氨苄选用杂质7- 选择杂质对照品如头孢羟氨苄选用杂质 - ADCA与α-苯甘氨酸. 苯甘氨酸. 与 选择降解物质如甲砜霉素采用碱降解产物, 选择降解物质如甲砜霉素采用碱降解产物, 酒石酸长春瑞滨用杂质A与日光下或照度为 酒石酸长春瑞滨用杂质 与日光下或照度为 4500lx的条件下照射 ～5小时的酒石酸长春 的条件下照射3～ 小时的酒石酸长春 的条件下照射 瑞滨; 瑞滨;
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部分品种系统适用性试验要求表
品种 地塞米松 地塞米松磷酸钠 曲安奈德 氢化可的松 氢化可的松琥珀酸钠 倍他米松 盐酸二甲双胍 格列吡嗪 格列喹酮 倍他米松磷酸钠 醋酸可的松 醋酸地塞米松 醋酸氢化可的松 系统适用性试验选用的对照品 甲泼尼龙与地塞米 地塞米松磷酸钠与地塞米松 曲安奈德与曲安西龙 氢化可的松与泼尼松龙 氢化可的松琥珀酸钠与氢化可的松 倍他米松与甲泼尼龙 盐酸二甲双胍与双氰胺 格列吡嗪与4-[2-(5-甲基吡嗪-2- 甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺 格列喹酮与异喹啉物 倍他米松磷酸钠与地塞米松磷酸钠 醋酸可的松与醋酸氢化可的松 醋酸地塞米松与地塞米松 醋酸氢化可的松与醋酸可的松 分离度 大于5.7 大于4.4 大于15 大于2.4 大于1.5 大于2.2 大于1.5 大于1.5 大于1.5 大于2.0 大于4.0 大于11.0 大于5.5
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高效液相色谱法
对不同给药途径对有关物质要求不同. 对不同给药途径对有关物质要求不同.如氨 甲环酸,口服或非静脉给药: 异构体限度 异构体限度1 甲环酸,口服或非静脉给药:Z异构体限度 %,静脉给药 静脉给药0.8%.氨甲苯酸口服或非静脉 %,静脉给药 . 给药:吸光度0.02,静脉给药 给药:吸光度 ,静脉给药0.01.
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高效液相色谱法
重视光学异构体的检查, 重视光学异构体的检查,如盐酸曲马多中顺 式曲马多,米诺霉素中差向米诺霉素, 式曲马多,米诺霉素中差向米诺霉素,盐酸 四环素中4-差向四环素, 四环素中 -差向四环素,脱水四环素与差向 脱水四环素,头孢呋辛酯A异构体的检查等 脱水四环素,头孢呋辛酯 异构体的检查等 均收
