爱华网【摘要】人类轮状病毒是引起我国5岁以下儿童重症腹泻的最主要病原体，每年都会导致严重的经济和社会负担。由于尚无特异疗法，所以疫苗预防极其重要。我国虽有疫苗存在，但尚需要不断更新以适应轮状病毒流行株的变化，并应加强病毒免疫机制等基础性研究以提高新型疫苗的免疫保护效果。
人类轮状病毒（humanrotavirus，HRV）是导致全球儿童急性重症腹泻的主要原因，我国已将其列为国家重点防治的“小儿四病”之一。既往的研究报道指出，据估算，在我国5岁以下儿童中，每年约发生轮状病毒腹泻1300万人次，每年轮状病毒腹泻门诊病例约250万人次，每年轮状病毒腹泻住院病例约23万人，每年轮状病毒腹泻病例死亡约3.8万～4.7万人，所以每年儿童轮状病毒腹泻累计医疗花费近8亿元。目前尚无特异治疗方法，因此有效的疫苗预防尤为重要。疫苗的安全性、疗效、持续表达的外源抗原可能产生的后果及疫苗诱发机体免疫应答等因素均是疫苗研究的关键[1]。目前，我国已经有口服轮状病毒疫苗获得生产许可并上市销售。此外，国外研发的此类疫苗也正在申请临床研究的批件。
轮状病毒疫苗是要解决两个关键的问题：一是疫苗能否预防急性感染性腹泻；二是能否显著减少急性感染性腹泻所致的死亡病例。虽然成熟的细胞培养可以用来分离和筛选潜在的疫苗株病毒，但是由于轮状病毒血清型别众多，尚没有研究表明宿主在感染一个血清型病毒后激发的免疫力能够保护其免受其它血清型病毒的再次感染[2]。另外，轮状病毒流行毒株的更新和变化也为有效疫苗的研发带来了一定的挑战，例如P[8]就是最近发现的HRVA组的一个新亚型。但基因工程技术的发展，为轮状病毒疫苗的研发提供了技术手段。正是由于以上原因，目前的疫苗生产企业不约而同的将轮状病毒疫苗的研发方向转向了口服重配多价减毒活疫苗，包括人-牛重配、人-猴重配等。同时，疫苗生产企业和研究机构也都在积极寻找和培养适合用作疫苗毒株的病毒，这些病毒在血清学反应上可能会有不同，并且用现有的ELISA方法不一定能够检测得到。因此，在轮状病毒疫苗上市之前，必须通过严格且充分认证的临床实验来确保它的有效性，而这样的临床验证需要花费几年的时间来完成，因为轮状病毒变异程度较大，并且具有周期性出现的特点。例如，中国的口服轮状病毒减毒活疫苗LLR（LanzhouLambRotavirus）在获准上市后的回顾性病例-对照研究中，指出应该通过更多的更完善的研究来评价疫苗的有效性、不断消退的免疫力，并确定最优化的剂量和接种程序（即接种对象由0~5岁更改为6个月以下可能免疫效果更好）[3]。
在世界范围内，一些将轮状病毒疫苗纳入免疫计划中的国家已经获得了巨大的收益。例如，美国较高的轮状病毒疫苗覆盖率使儿童腹泻住院人数减少了一半以上，比预期的效果还要好[4]，墨西哥的腹泻相关死亡病例也大幅下降[5]。但是，必须通过将疫苗的价格降低到低收入群体也可以接受的范围才能获得比较理想的免疫覆盖率。目前，中国市场上的轮状病毒疫苗售价在大多数地区均在150元/支以上，在一定程度上影响了低收入群体接种疫苗的积极性。
以往研究表明，轮状病毒感染引起的血清抗体反应是轮状病毒减毒活疫苗效果评价的重要指标。但是最近研究发现，对于口服接种活RV或RV自然感染诱导的主动免疫是否是由中和抗体完成，研究结果各不相同[6，7]。动物研究的大多数数据表明，经典的中和反应不是唯一的保护机制。最具免疫活性的蛋白是VP6，它似乎并不刺激中和抗体反应。但有证据表明，VP6特异性IgA具有保护性，但机制尚未完全明确[8]。RV排毒消除和针对鼠RV继发感染的保护与RV特异性CD8+T细胞相关。在B细胞缺陷的小鼠口服接种活的鼠RV之前去除CD8+T细胞，使其缺失，会阻碍初次感染的消除[9]。因此，在抗体产生之前，细胞毒性T细胞对初期消除排毒显得是至关重要的。但是无论如何，人们认为通过诱导局部肠道免疫反应可以获得最好的保护，而且发现轮状病毒自然感染至少可对继发轮状病毒疾病产生部分保护，基于这两点，最初研发疫苗的方向即是以黏膜免疫为基础的口服减毒活疫苗，而非系统性免疫。因此，更有效的轮状病毒疫苗的研发势必会将黏膜免疫作为最重要的考虑因素，加强黏膜免疫的研究力度，并应建立黏膜免疫指标的评价技术平台。
综上所述，轮状病毒疫苗作为WHO推荐的优先发展疫苗之一，在我国应该得到更为广泛的重视，应加大力度鼓励进行基础性研究，包括致病机制和疫苗研发、评价等，尽快推出保护效果更好且更加便宜的口服减毒活疫苗，提高经济欠发达地区的免疫覆盖率，降低重症腹泻的发病和死亡，减轻社会和个人的经济负担，为降低两率做贡献。
杜加亮审校 国泰(中国食品药品检定研究院肠道病毒疫苗室，卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京100050)
