爱华网非阿片类全麻药常用于:1)麻醉诱导;2)镇静;3)与吸入麻醉药共同组成静－吸复合麻醉;4)全静脉麻醉。
一、静脉麻醉药发展史
1655年 Johann Sigmund(德国医生1623－1688)将鸦片静脉注射,产生意识消失。
1872年Pierre-Cypien Ore(波尔多1828-1891)将水合氯醛用于破伤风患者。
1845年Charles Gabriel Pravaz(法国1791-1853),Francis Rynd(法国1801-1884)应用套管针治疗三叉神经痛。
Alexander Wood(爱丁堡1817-1884)首次应用皮下注射。
1906年 金属针头及玻璃注射器在德国、法国使用。
1945年Torsten Gordh首先描述留置针头用于多次注射。
1864年Adolf v. Baeyer(德国慕尼黑1835-1917)合成了巴比妥酸,但未发现镇痛作用。
1903年Emil Fisher(德国1852-1918)和Joseph Friederich von Mering(德国1849-1908)合成巴比妥酸盐,发现其具有催眠作用。
1912年发现巴比妥,苯巴比妥。
1924年Bardet(法国)将巴比妥用于静脉注射。
1913年H.Noel和Henry Suottar(1875－1964)将三聚乙醛(Paraldehyde副醛)用于静脉注射。
1916年 吗啡及东莨菪碱用于治疗失眠。
1929年 Martin Kirschner(1879-1942)静脉应用三溴乙醇(bromethol)。
1932年Helmut Weese(德国药理学教授1897-1954)用环己烯巴比妥(Hexobarbitone)进行麻醉,使静脉麻醉得以普及,因此,Helmut Weese被称为静脉麻醉之父。
1932年Ernest Henry Volwiler及Donalee Tabern合成硫喷妥钠。
1934年6月18日,1934年3月24日Lundy(美国)及Waters(美国)将硫喷妥钠用于临床。
1957年Stoelting首先应用美索比妥。
1847年Nikolai Ivanovitch Pirogoff(苏联1810－1881)在Morton用乙醚吸入麻醉后一年,将乙醚用于动物静脉麻醉;1909年Ludwig Burckhardt(1872-1922)用2.5-5%的乙醚用于外科手术。
在静脉麻醉药中有许多药物在发展中被淘汰,如1955年的羟孕二酮(Hydroxydione),1956年的Propanidid,1971年的Alphadolone等;有一些药物一直使用至今,如:硫喷妥钠,美索比妥等;一些新药不断产生,如:异丙酚,并显示出良好的应用前景。静脉麻醉药就是这样一个推陈出新,优胜劣汰的历史。
二、巴比妥类药物
巴比妥类药物是在无中枢神经活性的巴比妥酸的骨架上2、5位碳原子上加上不同的基团形成的具有中枢神经系统活性的一类药物。其中包括:苯巴比妥,戊巴比妥,美索比妥,硫喷妥钠等约10个药物。
（一）硫喷妥钠(Pentothal, Penthiobarbital, Intraval, Nesdonal, Farmotal)
硫喷妥钠是戊巴比妥2位上的氧原子被硫原子置换得到的巴比妥类药,为粉末。硫喷妥钠易溶于水、酒精,可配置成2.5-5%的溶液,溶于水时的pH为10.5,呈碱性。硫喷妥钠水溶液不稳定,但一般可放置24－48小时,如果溶液不混浊,注射后不会产生有害影响,如果溶液混浊,应丢掉,不应再使用。硫喷妥钠的油/水分配系数为4.7。麻醉诱导常用2.5%的溶液,计量为4－7mg/kg。
1、药效动力学
中枢神经系统:与其他巴比妥类药物一样,硫喷妥钠因应用计量不同可产生镇静、催眠、麻醉及呼吸抑止。大脑皮层及脊髓网状系统上行激活系统,在延髓中枢抑制前被抑制,脑代谢率降低,脑血流及脑脊液产生减少,颅内压下降。硫喷妥钠应用计量不足,不能使患者意识消失时,对疼痛敏感,有人将其称为抗镇痛作用。
虽然麻醉深度与脑电图(EEG)有一定相关关系,但尚未发现血浆巴比妥类水平与EEG有相关性。在猴模型上,急性脑缺血后应用大计量硫喷妥钠可以减轻脑缺血性损伤。在患者上,还存在争议。
快速耐受作用:在应用硫喷妥钠时,人们常常发现患者清醒时的血浆药物浓度与诱导剂量有关,诱导时剂量越大,清醒时药物浓度越高。诱导时剂量越大,维持麻醉时所需的计量也越大。因此,硫喷妥钠麻醉深度与药物浓度无相关关系。这一现象就是快速耐受作用的结果。
pH作用:硫喷妥钠的pK值为7.6,动物实验证实:酸中毒可降低血浆药物浓度,其程度可高达40％,血浆药物浓度随pH恢复而恢复到对照水平。
蛋白结合: 周围血中约87％的硫喷妥钠与白蛋白结合,处于无活性状态。与蛋白结合的量随年龄增加而减少。只有未结合的硫喷妥钠参与组织平衡,发挥作用。蛋白结合率受pH的影响,pH为8时,蛋白结合率最高;蛋白结合率也受硫喷妥钠浓度的影响,浓度越低,蛋白结合率越高。
呼吸系统:硫喷妥钠对呼吸中枢的作用决定于硫喷妥钠的剂量和注射速度,这一作用可被外科刺激减弱,被伍用阿片类药物而增强。硫喷妥钠可减弱呼吸中枢对CO2的敏感性,呼吸抑制前可见到深呼吸或打哈欠,它对呼吸抑制以呼吸深度为主。呼吸抑制可产生缺氧,诱导时可通过辅助呼吸预防或纠正缺氧。
心血管系统作用:硫喷妥钠可抑制心肌收缩力,使心输出量下降,机体可通过增加心率来代偿,这时心肌氧耗量增加。硫喷妥钠对周围血管有扩张作用,使回心血量减少,心输出量下降,这一作用在低血容量时更为明显。硫喷妥钠对血管运动中枢有抑制作用。在某些情况下心脏代偿能力不足,如应用β－受体阻断剂,限制性心包炎,瓣膜狭窄及完全性心脏传导阻滞时,应用硫喷妥钠是比较危险的。低血压与用药量及注射速度有关,通常几分钟后消失,血压下降的幅度可能在高血压,低血容量,心功能及肾上腺功能不全的患者较大。
快速大量的应用硫喷妥钠可能会对循环系统造成灾难性的后果。
咽喉:硫喷妥钠可增加咽喉的敏感性,易发生喉痉挛。
眼:开始瞳孔扩大,对光敏感性增加,随硫喷妥钠计量增加,眼球逐渐固定。硫喷妥钠降低眼内压,麻醉诱导时,常以睫毛反射消失作为达到诱导深度的指标。
孕妇子宫:硫喷妥钠对孕妇子宫张力无影响;它可快速越过胎血屏障,因此,母亲注射后不久,胎儿血中药物浓度很快升高。
肾脏:硫喷妥钠是较强的ADH诱导剂,对肾脏的影响无甚重要意义。
2、药代动力学
单次小计量用药后,硫喷妥钠血药浓度迅速下降,药物很快分布到内脏、肌肉和脂肪中,患者很快恢复意识。单次大量或反复小计量用药后,由于硫喷妥钠代谢较慢,可以维持一定的血药浓度,达到麻醉效果,麻醉时间延长。麻醉不仅决定于药物浓度,而且也决定于一定水平药浓度持续的时间。硫喷妥钠由于脂溶性高,离子化水平低,所以很容易透过血脑屏障,静脉注射后1分钟脑脊液与血液可达到平衡,麻醉诱导起效迅速,注射后血浆钾离子浓度轻度增加。药物分布遵循二室及三室模型,一项分布为2－4分钟,二项分布为40－50分钟。15分钟后开始代谢。排除半衰期为9小时。肝脏是药物代谢的主要器官,每小时体内药物的10－15％。肝脏功能不全时,患者对硫喷妥钠的耐受降低。硫喷妥钠的代谢产物通过肾脏排泄,但肾脏疾病不是应用硫喷妥钠的禁忌症。尿毒症患者用量应比正常人少,因为尿素氮可增加硫喷妥钠的麻醉作用。成人比老年患者排泄快,老年患者用量应减少。
硫喷妥钠过敏反应已有报道,但很少见。偶有报道皮疹,这是通过免疫球蛋白E介导I过敏反应。
硫喷妥钠肌肉注射时可引起肌肉坏死。另外其肌肉松弛弱。
3、麻醉方法
与其他麻醉方法相同,硫喷妥钠麻醉诱导时应准备好喉镜,气管插管,氧气,面罩,呼吸囊,吸引器等以及抢救复苏设备。一般成人先注射2.5%的硫喷妥钠4－8mL,观察患者反应,余下的计量再缓慢注入。注射后,脑组织可迅速从动脉血中摄取,摄取速度与注射速度有关。患者意识消失后,往往出现一次深呼吸,接着是一段时间的呼吸抑制,这时应停止给药。一般,患者意识开始消失可发生在一个臂－脑循环时间,但最大效应则在30－60分钟后。
心脏手术麻醉诱导时的深度标准是: 1)患者收缩压下降不得超过30％,2) 患者在气管内插管时无喉头刺激征。
4、硫喷妥钠麻醉并发症
局部并发症:
1、硫喷妥钠漏出 硫喷妥钠漏出可引起疼痛,红肿,血肿等,有时会形成溃疡(少见)。如果漏出位置与周围神经较近,则可能引起神经损伤.
2、动脉内注射 动脉内注射见于穿刺针头误进入动脉。早在1943年就有人提出应防治这类并发症。一旦发生,患者会立刻感到延注射部位以下的肢体剧烈的烧灼样疼痛。这一并发症极其严重,可造成肢体坏死。
3、血栓性静脉炎 主要由硫喷妥钠对静脉壁的化学刺激引起。可发生在注射不久或注射后7－8天,可通过热敷,休息来治疗。
4、神经损伤 多见于正中神经损伤,主要由于注射时药液外渗引起或穿刺损伤。
5、其他:断针,配药时玻璃碎屑污染等。
全身并发症
1、呼吸抑制 见于硫喷妥钠基础麻醉患者,主要由于药物过量,患者睡着后舌后坠引起。处理原则为:辅助呼吸,使用通气道。
2、循环抑制 由于用药过量产生的外周血管扩张,心肌抑制所致,处理原则为补充血容量,辅助呼吸。
3、喉痉挛 主要由局部直接刺激,如口咽通气道,分泌物等;或缺氧等因素引起。
4、 呛咳 可能与注射速度过快有关
5、过敏反应 虽然较少见,担较严重,主要表现为皮疹,循环衰竭,低血压,喉痉挛肌肉强直,腹痛。
5、硫喷妥钠的优缺点
优点为:1)诱导迅速,2)无兴奋期,3)苏醒快,4)麻醉深度易控制。
缺点为:1) 呼吸抑制,2)有喉痉挛的倾向,3)心血管抑制。
适应症
适应症很大,几乎每一例
无禁忌症手术都可应用。主要适用于1) 麻醉诱导;2) 基础麻醉;3)门诊小手术;4)痉挛、惊厥治疗;5)预防及治疗脑缺血缺氧性损伤。
禁忌症
1) 卟啉症: 可以是先天性,表现为急性的,象铅中毒样腹痛,并伴有棕红色尿。巴比妥类药物可参与运动神经元的麻痹,引起死亡,硫喷妥钠为绝对禁忌。
2) 有硫喷妥钠过敏史者。
相对禁忌症
1) 严重休克,心功能不全;2) 阻塞性肺疾患;3)婴幼儿。
（二）美索比妥(Methohexitone, Methohexital, Brevital, Sombulex)
美索比妥,又名甲己炔巴比妥,1956年,此药首先由Cherinsh S.M.等人报道,1957由美国Stoelting用于临床。每500mg粉末中添加30mg碳酸钠,1％的溶液pH值为11.1。它的效价是硫喷妥钠2－3倍,完全恢复神经比硫喷妥钠快。美索比妥比硫喷妥钠刺激性小,1％的溶液注入动脉后的危险性比2.5%的硫喷妥钠小,但2.5%的高浓度的美索比妥则不比硫喷妥钠小。美索比妥注射时有轻度疼痛;心血管系统抑制比硫喷妥钠轻。
美索比妥可诱发癫痫患者异常的脑电图,可引起组组织胺样过敏反应。注射后很快重新分布,在肝脏代谢。
可静脉诱导,诱导后有轻微钾离子降低。常用1％溶液,以1mg/kg计量诱导(50－120g),溶液可在室温下保存6周。
药代动力学
美索比妥半衰期为97分钟,全身血浆清除比硫喷妥钠大4倍,因此,它的苏醒比硫喷妥钠快,特别是对反复用药的患者。
其他用法
美索比妥可用于肌肉注射,用2％溶液,以6.0-7.0mg/kg肌肉注射,10分钟内可入睡;也可以用15-20mg/kg,肛门给药。
三、非巴比妥类药物
（一）依托咪酯(Etomidate, Hypnomidate)
依托咪酯由Janssen合成于1971年,1973年,由慕尼黑的Alfred Doenicke用于人体。依托咪酯为白色粉末,可溶解于多种溶剂,包括:水,乙醇,丙烯乙二醇等。商用制剂为2mg/ml的35％的丙烯乙二醇溶液,pH值为8.1。
1、药效动力学
依托咪酯常用作静脉诱导药,其效价为硫喷妥钠的12倍,美索比妥的4－5倍,其最大优点是不影响动脉压,起效快,恢复快。单次静脉注射后1分钟内起效,6－8分钟苏醒,苏醒质量好,重复使用不蓄积。缺点是注射部位疼痛,发生率为25－50％。快速注射,选用大静脉,或注射前用适量利多卡因可减少发生。诱导时肌颤发生率比硫喷妥钠高,可因外界刺激而增加,术前用镇痛药而减少。
中枢神经系统:依托咪酯对脑电图的作用与硫喷妥钠相似,其肌颤不是由大脑皮层的癫痫样放电引起,可能是由深层结构或脑干变化引起。
依托咪酯有很好的催眠作用,但不能防止外科刺激引起的体动。
依托咪酯可降低脑血流,降低脑代谢率。
心血管系统:依托咪酯对心血管系统无抑制作用,所以它是高血压,心功能较差患者较好诱导用药。大计量时可使心率增快,但无心律失常;有轻度扩张冠状动脉,增加心肌血流作用。
呼吸系统:诱导期间呼吸频率减慢,呼吸深度先增加,然后变浅,但呼吸停止的发生比硫喷妥钠少,呛咳打嗝较少。
胃肠道系统:恶心呕吐发生率比其他药物多见。
其他:无组织胺释放作用,可降低眼内压。
2、药代动力学
注射后在血液中平均地分布于红细胞及血浆,蛋白结合律为76.5%。注射后1分钟脑内达到高峰,消除半衰期为4分钟。主要在肝脏代谢,被酯解酶分解,经尿及胆汁排除。
3、临床应用
依托咪酯的优点是对心血管系统干扰小,起效、恢复快,常用于心功能较差,休克等危重患者的诱导。单独使用时常发生体动,与其他药物合用时可影响患者苏醒。常用诱导计量为0.3mg/kg。应用时有时可发生类过敏反应。
依托咪酯注射时可抑制皮质激素及醛固酮分泌,其临床意义尚不清楚。
其他不良反应有溶血,局部血栓性静脉炎。
（二）异丙酚(Propofol, Diprivan)
1977年报道使用。其1％的制剂有10％的豆油,2.25%甘油,1.2%的卵磷脂,为白色乳剂。诱导计量为1-2.5mg/kg,偶尔有对异丙酚有抗药性的患者,这类患者需要术前用大剂量的镇痛药,或增加50％的剂量。用异丙酚后麻醉质量较好,但有人观察到肌颤。苏醒比硫喷妥钠快,但有人报道:异丙酚有中枢抗胆碱能反应。
1、药代动力学
异丙酚分布快,分布半衰期为2－8分钟,排除半衰期为56－109分钟,主要通过肾脏排泄。高脂溶性,ED95为3μg/ml,麻醉后1－2小时可恢复正常的精神,体力活动。三室蓄积作用很小,往往需要数小时或数天,清除速度与肝血流量有关,血浆药物浓度下降快,孕妇分布快。
2、药效动力学
麻醉深度与剂量相关,呼吸抑制也与剂量相关,血浆浓度达10μg/ml时发生呼吸抑止。有抗惊厥作用。
心血管作用:
1、低血压:异丙酚易发生低血压,但可通过扩容得以预防。对于未经治疗的高血压患者更易发生。低血压主要与外周血管扩张作用有关。以2μg/kg诱导,约30％患者发生低血压,有报道收缩压可降低50％。因此,对于低血容量患者应用时应小心。
2、轻度心肌抑制作用:当异丙酚血浆浓度达10μg/ml时,左心室dP/dt降低;麻醉浓度下,由于外周血管扩张,后负荷降低,心输出量轻度升高,心肌氧耗及心脏做功下降,无局部心肌氧供、需失衡的证据。
3、轻度心率减慢作用:报道应用异丙酚后心率平均降低10次/分钟,主要由于异丙酚的中枢迷走神经作用引起(见Anesth Analg,1986,65,1198);但很少引起房－室传导阻滞,对于应用过β－受体阻断剂及钙离子通道阻断剂的患者,术前应用胆碱能受体阻断剂可防止心率过低。
4、轻度降低血浆儿茶酚胺作用。
5、对肥厚性、阻塞性心肌病患者,阿片伍用异丙酚1μg/kg,缓慢诱导,可增加心输出量,维持平稳的血流动力学状态。
副作用:
1、恶心、呕吐发生率为1－2％(比其他麻醉低)。
2、注射部位疼痛较常见,可通过加入利多卡因,用生理盐水等量稀释或将药品降温来预防。
3、中枢神经系统副作用:有中枢神经系统抗胆碱能作用;肌颤被分为:1)轻度:有手、脚抽动;2)重度:类似惊厥或角弓反张,但不会对生命构成威胁。可通过合用镇痛药或肌松剂消除之。
3、临床应用
(1)、麻醉诱导:起效、苏醒快。注意血压降低,低血容量,老年,患者应用时应注意。
(2)、麻醉维持:可用于小手术全静脉麻醉的维持(TIVA),维持计量:开始时可用10mg/kg/h,几分钟后降低为8mg/kg/h,然后降低至6mg/kg/h(见Aneshtesia,1988,43(Suppl)14)。异丙酚可用于计算机程序化麻醉。
(3)、 用于癫痫状态
(4)、 用于ICU、CCU患者镇静:1－5mg/kg/h静脉维持,起效快,很少蓄积。
四、苯二氮卓类药物( Benzodiazepines )
50年代中叶,人们拓宽了镇静剂的研究范围,研究扩展到当时应用镇静剂以外的其他药物,如异丙嗪(Chlorpromazine)利血平(Reserpine),眠尔通(Meprobamate)。1930年波兰及其他国家已经研究Benzheptodiazepines,1960年制造出Chlordiazepoxide,命名为Librium, Randall阐述了其药理作用,1961年用于临床。1966年在英国,安定(Diazepam)用于麻醉。1977年,丹麦及瑞士学者几乎同时发现脑内的苯二氮卓受体,为苯二氮卓类药物作用机制提供了理论基础。这组药包括: Chlordiazepoxide,安定, 硝基安定(Nitazeppam), Temazepam(Normison),咪唑安定(midazolam, Hypnovel),oxazepam, flunitrazepam, triazolam, lormetazepam, 氯羟安定(loprazolam)。
苯二氮卓类药物与巴比妥类药物有四个不同:(1)有习惯性;(2)可能发生撤药症状;(3)无明显的酶诱导作用;(4) 对快速动眼睡眠(REM)无明显抑制。
苯二氮卓类药物是边缘系统抑制剂,并被划入弱镇静剂之列。这类药物可抑制情感反应及变化,有中枢肌松作用,可用于抗惊厥。他们的作用通过GABA(γ－氨基丁酸－中枢抑制性神经递质)发挥的,其经生物转换可产生有活性的代谢产物。
（一）安定(Diazepam)
安定又名地西泮,常用于镇静及术前用药,其脂溶性基团可溶解在丙烯乙二醇,苯甲醇中,形成乳剂,注射时疼痛减轻。
1、药效动力学
中枢神经系统:苯二氮卓类药物的作用是通过中枢抑制性神经递质(GABA)介导的。应用后缓解紧张及焦虑,也引起致嗜睡,有抗惊厥作用;但无镇痛作用。安定的作用可因用其他镇静药物而增强,包括酒精。可用于服用过单胺氧化酶抑制剂的患者。安定对边缘系统的海马、杏仁核有选择性抑制作用,可消除焦虑、恐惧。大脑皮层不受抑制。可产生顺向遗忘,可控制药物引起的躁动。安定不增加脑血流,可用于头部损伤的患者。很少引起恶心呕吐。
呼吸系统:对呼吸抑制较轻,大剂量时较明显,但一般不会引起严重问题。
心血管系统:很少造成心肌抑制及低血压,有轻度扩张冠状动脉作用及外周血管作用,低血容量患者可引起低血压。
骨骼肌:有增强非取极化类肌松剂肌松作用,缓解肌肉痉挛。
2、药代动力学
安定口服后30－60分钟达到吸收峰值;肌肉注射吸收较慢,且不完全。静脉注射进入循环后98％与蛋白结合,并迅速分布于肌肉、脂肪。在肝脏代谢,主要代谢产物为:去甲安定及去甲羟安定,这两种代谢产物均有活性,消除半衰期为24小时。
苯二氮卓类药物有肠－肝循环,甲烃眯呱可抑制其代谢,延长其作用,代谢产物经胃肠道及肾脏排泄。
在人体的大脑皮层,脊髓及其它组织已经发现与GABA/氯通道有关的苯二氮卓受体(Anesthesia 1983,38,93),这些受体与苯二氮卓的作用有关。
3、临床应用
常用0.1-0.3mg/kg安定口服或肌注,静脉注射时产生镇静－麻醉作用。小儿可用0.7mg/kg经肛门给药,最大计量为20mg。患者对安定的反应的变异较大。常用作:
1、 术前用药:5－10mg口服,以镇静,消除焦虑。
2、 作为浅静脉麻醉的辅助用药。
3、 可单独用于心脏电复律,及内窥镜检查。
4、 控制术后躁动。
5、 癫痫持续状态的抗较惊厥用药。
6、 治疗药物引起的运动障碍。
7、 用于心脏导管检查的镇静。
8、 与氯胺酮合用可减少氯胺酮的幻觉。
安定不能与其他药物合用,注射时尽量选择大静脉,以防止血栓性静脉炎的发生。静脉注射后导致血浆钾轻度下降。用安定后10－12小时内不能驾驶汽车。
（二）咪唑安定(Midazolam, Hypnovel)
咪唑安定是唯一一种水容性的苯二氮卓类药物,临床所用制剂为其盐酸盐或马来酸盐,pH为3.3。在体内生理pH条件下,其亲脂性碱基释放,可迅速透过血脑屏障。其制剂可可用于静脉麻醉诱导,对静脉无刺激。
1、药代动力学
咪唑安定亲脂能力极强,静脉注射后很快进入脑发挥作用。在血液中95％与白蛋白结合,以二室模型分布,半衰期为1.45小时。在肝脏被P450代谢为1－4－二羟甲基醚唑安定,经尿排除。肝脏功能不良时有蓄积作用。
2、药效动力学
咪唑安定的镇静计量为0.05-0.1mg/kg,诱导计量为0.15-0.3mg/kg。起效时间为1－2分钟,持续时间1－2小时。
中枢神经系统:咪唑安定有催眠、抗焦虑、肌肉松弛作用,药效为安定的2倍。其催眠作用与GABA与苯二氮卓受体结合有关;肌松作用主要由脊髓甘氨酸受体介导有关;咪唑安定有顺向遗忘作用,与剂量有关,但其机制不清楚。可降低脑血流量及脑代谢率。
心血管系统:咪唑安定对心血管系统影响较小,约10％的患者动脉压降低10％,循环阻力无明显改变。部分患者引起心率加快,对心肌收缩力无明显影响,心肌氧耗降低。
呼吸系统:有呼吸抑止作用,其程度与剂量和患者疾病有关,有活动性疾患患者呼吸抑止比正常人强。可用苯二氮卓受体拮抗剂－氟马西尼(flumazenil)解除之。
3、临床应用
1、术前用药:经口服、肌注或静脉用药。肌注5－10mg,10－15分钟后生效30－45分钟产生最大效应。口服加倍。小儿可经肛门给药:0.3mg/kg。
2、全麻诱导及维持:可用于不能应用硫喷妥钠静脉诱导的危重患者,剂量为0.1-0.4mg/kg根据年龄、体质及是否应用术前用药决定剂量大小;维持可用分次注射或持续点滴进行,组成静脉复合或静吸复合麻醉,增强其他药物效能,尤其适用于心血管手术,颅脑手术,及门诊短效手术。
3、作局部麻醉及介入性检查或治疗的辅助用药:0.1-0.15mg/kg。
4、ICU患者镇静。
（三）氯羟安定(Lorazepam, Ativan)
又名劳拉西泮。有口服、注射两种制剂。作用时间长,排除半衰期为12小时,代谢产物无药理活性。有镇静、催眠和麻醉作用,其抗焦虑作用为安定的5－10倍。可口服1－5mg作为术前用药,也可肌注2－4mg。其最大优点是:无恶心呕吐,作用时间长,用于眼科患者。
（四）苯二氮卓类药物拮抗剂: 氟马西尼(Flumazenil)
氟马西尼,商品名安易醒(Anexate)。1979年合成,为白色粉末,易溶于水。它是将苯二氮卓类药物的苯环用碳酸基团取代得到的。
其作用机制,目前认为此药不影响GABA的传递,本身无药理作用,但对苯二氮卓受体有高度亲和力,与苯二氮卓竟争苯二氮卓受体,从而消除苯二氮卓的作用。
氟马西尼口服迅速吸收,20－40分钟达高峰。肝脏代谢,消除半衰期为50分钟。
临床上用于:1、对苯二氮卓中毒的诊治。2、麻醉后拮抗苯二氮卓的残余作用。3、ICU中曾用苯二氮卓控制躁动,进行机械通气,现在需要清醒,停止机械通气,可用其对抗苯二氮卓作用。剂量:成人计量为0.1-0.5mg,肌注或缓慢静脉注射,1－5分钟起效,持续1－3小时。副作用为迅速出现苯二氮卓类药物所抑制的表现,如:出现或重新出现惊厥,患者转回焦虑状态等。
五、分离性麻醉药－氯胺酮(Ketamine, Ketalar, Ketaject)
氯胺酮是白色晶体物质,是苯环己哌啶的衍生物,具有特殊气味,水溶液稳定,10％溶液pH为3.5-4.1。
美国底特律的Steven首先合成了氯胺酮,1964年在密植根州立监狱的志愿者通过实验。1965年Domino和Corssen将其用于临床麻醉,当时被证明为有前途的麻醉药。从那时起,氯胺酮逐渐引起人们的巨大兴趣,因为它和以往的麻醉药有诸多不同。
1、药效动力学
氯胺酮经口服、肌肉及静脉注射后均可很快吸收。治疗剂量的氯胺酮可出现分离麻醉。睡眠不同于普通麻醉药,有较强的镇痛效果。原先认为其作用原理可能是与边缘系统与丘脑－新皮质系统分离有关,故被称为"分离麻醉"(Dissiciative anesthesia).现在认为此概念不正确,故已不再使用。目前认为:氯胺酮产生麻醉作用主要是抑制兴奋性神经递质(包括乙酰胆碱、L－谷胺酸)及与N－甲基－d－天门东氨酸(NMDA)受体互相作用的结果。其镇痛作用机制主要是阻滞脊髓网状结构束对疼痛的传入信号,而对脊髓丘脑传导无影响;因此,其镇痛效应主要与阻滞痛觉的情绪成份有关,而对体感成份影响较小;另有报道:氯胺酮与s阿片受体结合而产生镇痛效应。
中枢神经系统:静脉注射后意识逐渐消失,但无硫喷妥钠样的明显分界,常表现为:睁眼凝视,眼球震颤,肌张力增强,有时伴不自主肌肉活动。眼睑、角膜及喉反射无抑制,镇痛作用明显。脑电图表现为:α波活动减弱,出现θ波及δ波。有时在丘脑及边缘系统出现癫痫样波,但不向大脑皮层扩散。氯胺酮可增加脑血流,增加颅内压;可引起恶梦,幻觉,谵妄等神经精神症状,特别是成人,与麻醉深浅无关,与其他麻醉药和用可减少发生。
心血管系统:用药后心率,收缩压,舒张压均明显增加。有人认为这与氯胺酮对心肌的直接作用有关,因为,这种作用可被异博定(钙离子阻滞剂)阻断。氯胺酮可增加肺动脉压,增加右心负荷。氯胺酮也可增加细胞膜对钙的通透性。其心脏变时作用不能被异博定阻断。用药后血浆取甲肾上腺素增加,如果术前应用氟哌利多对血浆儿茶酚胺增加有一定抑制作用。氯胺酮可以预防外科刺激引起的外周血管对儿茶酚胺的反应。
呼吸系统:除非特别大的计量,一般氯胺酮对呼吸系统无抑制作用。氯胺酮深麻醉时可能导致呼吸道阻塞,用氯胺酮后不能排除误吸的可能。氯胺酮使支气管平滑肌松弛,拮抗组胺、乙酰胆碱及5－羟色胺的支气管收缩作用,故适用于支气管哮喘患者。
消化系统:氯胺酮口服后也有镇痛作用。用药后有恶心、呕吐,需要术前进行预防,此药可刺激唾液分泌,术前应用东莨菪碱可以预防。
眼:可增加眼球内压,多为一过性。小儿可用氯胺酮麻醉做眼压测定。用药后可能发生眼球运动或眼颤。
皮肤:据报道:约有15％的患者用药后发生皮肤潮红,但不会出生其他严重后果。
四肢:在浅麻醉时可发生四肢无目的运动。
2、药代动力学
氯胺酮在肝脏经过环己烷的羟基化和去甲基化后转化为可溶性的去甲氯胺酮。经肾脏分泌,由尿排除。
3、临床应用
以1-2mg/kg静脉注射,以0.5mg/kg追加,或以4－8mg/kg肌肉注射。静脉连续注射剂量为1.5-2.0mg/kg/hr。有小量蓄积作用。小儿口服6-10mg/kg,可产生基础麻醉。
起效时间:静脉注射1分钟,肌肉注射8－10分钟(小儿更快)。
持续时间:静脉注射3－10分钟,肌肉注射10－30分钟。
氯胺酮是可经胃肠道吸收快速起效的非阿片类麻醉药,产生镇静,镇痛作用,有强直性麻痹,增加肌肉张力,轻度减少咽喉反射作用。氯胺酮有刺激唾液腺分泌作用,术前应使用胆碱能受体阻断剂。
氯胺酮已经用于:1、小手术的麻醉;2、全身麻醉诱导;3、放射科造影及介入性治疗的麻醉;4、需要维持血压的麻醉,如休克,危重患者,老年患者;5、心血管手术;6、烧伤患者更换敷料;7、骨科手法复位患者;8、小儿麻醉诱导;9、用0.1％的氯胺酮静脉点滴用于小儿止痛及术后镇痛;10、用于全静脉麻醉(Restale J et al:Anesthesia 1988,43,46)。
氯胺酮可用于战伤手术鞘内镇痛,也可口服,氯胺酮作用可被纳洛酮部分对抗。
4、不良反应
1、 高血压,增加心率及皮肤潮红。
2、精神作用:恶梦,幻觉等,发生率随年龄增加而增高,小于5岁的儿童发生率为5％,成人的发生率为50％。这一副作用可通过以下方法减少或消除:A患者苏醒是不要有过多刺激;B术前应用吗啡及东莨菪碱;C接近手术结束时给予氟哌利多2.5-7.5mg肌肉注射或静脉注射;D合用巴比妥类或苯二氮卓类药物。
六、丁酰苯类(Butyrophenones)
丁酰苯类属于抗精神病类药,通过阻滞边缘系统、下丘脑及黑质－纹状体等部位的多巴胺受体产生作用,有极强的安定作用及镇吐作用,可发生锥体外系反应。临床常用的为氟哌利多和氟哌啶醇。
氟哌利多(Droperidol, Drolptan, Inapsine)
1、药效动力学:麻醉中较常用的丁酰苯类药物,可产生精神分离,自主运动消失等作用,突出作用为抑制产生恶心呕吐的化学感受器,有防止恶心、呕吐作用。具有较弱的α受体阻断作用,有时导致低血压,值得注意的是:此药对有嗜铬细胞瘤的患者可引起显著的高血压,可能与诱发肾上腺髓质释放儿茶酚胺或抑制嗜铬细胞摄取儿茶酚胺有关。此药有抗心律失常作用,可能与延长心肌不应期有关。丁酰苯类药物与GABA竞争突触后受体发挥作用,它与吩噻嗪类药物作用相似,也是多巴胺能受体拮抗剂。
氟哌利多是目前临床上用于最广的强安定药。其安定作用为氯丙嗪的200倍,氟哌定醇的3倍,镇吐作用为氯丙嗪的700倍。以前与芬太尼组成氟芬合剂,鉴于氟哌利多作用时间较长,手术中很少需要追加,而芬太尼作用时间较短,手术中需要反复追加,现已不再主张制成合剂,而以分别应用更为灵活方便。剂量:0.1mg/kg;起效:静脉注射后3－8分钟;持续:12小时。大量使用时可产生锥体外系症状,可用阿托品,安定,异丙嗪对抗。
2、药代动力学:呈二室开放模型,血浆蛋白结合律为85－90％。分布半衰期为14.3分钟清除率为14ml/kg/min.,消除半衰期为103－134分钟,在肝脏代谢,代谢产物在24小时内随尿及粪便排出。
氟哌利多醇(Haloperidol, Serenace )
作用与氟哌利多相同,安定作用为氟哌利多的1/3,抗精神病作用比氟哌利多强,持续时间长。可通过胎盘。
镇吐剂量:0.05mg/kg。
起效时间:10分钟。
持续时间:24－48小时。
主要用于治疗精神分裂症,临床上曾用于实施神经安定镇痛(NLA)。由于此药作用时间长,锥体外系反应发生率高,目前已被氟哌利多取代。
七、吩噻嗪类药物(Phenothiazine)
这组药物为强安定药,曾称之为:神经松弛药(Neuroleptics),现称之为抗精神病药(Antipsychotic drugs)。麻醉上除了利用其安定作用外,还利用其抗呕吐、抗组胺及增强镇痛药的作用。
（一）氯丙嗪(Chlorpromazine)
氯丙嗪也叫冬眠灵(Wintermine), 早期以冬眠合剂形式用于麻醉。
1、药效动力学:
中枢神经系统:氯丙嗪主要作用于边缘系统、网状结构及下丘脑,有较强的镇静、安定嗜睡作用。可增强镇痛药,催眠药的作用。对下丘脑的抑制产生阿托品样作用;可抑制体温调节中枢,消除机体对外界温度变化的调节作用;有较强的中枢镇吐作用。
心血管系统:有抗肾上腺素能样作用,降低外周血管阻力,血压下降,可反射性地引起心率加快。对心肌收缩力无明显影响。
呼吸系统:对呼吸无抑制作用。
其他: 增加肌松剂肌松作用;降低平滑肌张力,抑制胃液分泌。
2、药代动力学:口服吸收良好,吸收后分布于全身,以脑为主,蛋白结合律为90％;血浆半衰期为6－9小时,在 肝脏代谢,代谢产物经尿排出,部分经粪便排出。
不良反应:
1、 刺激性强,肌注疼痛,静脉注射可引起血栓性静脉炎。
2、 血管扩张,易引起低血压,特别是低血容量患者。
3、 对肝脏毒性较大,可引起黄疸。
4、 长期大量使用可引起锥体外系症状。
临床应用:
1、 术前用药:12.5-25mg术前1小时肌注
2、 治疗精神分裂症。
3、 与异丙嗪,哌替啶组成冬眠合剂,作为静脉麻醉辅助用药。
（二）异丙嗪(Promethazine, Phenergan)
异丙嗪为N－2二甲氨－N－丙基－吩噻嗪。它可以稳定细胞膜。
1、作用特点:
1、 中枢作用与氯丙嗪相似,但抗精神病作用较弱,镇静、催眠作用强。
2、 可作用于H1受体,有抗过敏作用。
3、 可抑制上呼吸道反射,有支气管扩张作用。
4、 对抗5－羟色胺,可用于支气管哮喘患者术前用药
5、 可增加患者对疼痛的敏感性。
2、临床应用:
1、 术前用药:12.5-25mg肌注。
2、 与氯丙嗪、哌替啶组成冬眠合剂。
3、 抗过敏反应。
其他镇静催眠药
还有一些其他具有镇静催眠作用的药物,但自从苯二氮卓类药物出现后,这些药物应用逐渐减少:
水合氯醛(Chloral hydrate)
水合氯醛为氯醛的水化物。其对中枢神经系统的作用与巴比妥类相似。小计量(0.25g)产生镇静,较大剂量(0.5-1.0g)引起睡眠,大剂量引起昏迷,最终因延髓呼吸及血管运动中枢抑制而致死。致死量为10g左右。
水合氯醛治疗剂量对呼吸,血压无明显影响,大剂量抑制心肌收缩力。
水合氯醛口服易吸收,15－30分钟起效,1小时大高峰。消除半衰期为7－10小时。在肝、肾、红细胞内被还原型辅酶I(NADH)还原为有活性的三氯乙醇,再与葡萄糖醛酸结合为无药理活性的代谢物,经尿及粪便排出。
此药主要用于催眠,对胃肠道有刺激,禁用于消化道溃疡;此药可经肛门给药,用于控制破伤风、癫痫等惊厥状态。曾用于小儿基础麻醉,目前易不用。
甲丙氨酯(Meprobamate)
又名安宁,商品名眠尔通,为丙二醇类抗焦虑药。其作用与苯二氮卓类药基本相似,有镇静、抗焦虑等作用,但作用减弱。有中枢肌松作用。
口服吸收良好,30分钟起效,2－3小时大高峰,血浆半衰期为10小时,10％以原形排出,在肝脏癫痫由肾脏排出。
此药主要用于治疗焦虑、紧张及睡眠。由于其作用较弱,长期反应可产生依赖性,个别人出现过敏反应,目前已被苯二氮卓类药物取代。
