爱华网1.1原发病灶：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌
本章所用分期采用2006年FIGO分期。目前，FIGO妇科肿瘤委员会正在修订卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌分期。新分期需要相关领域的所有国际组织达成一致意见，将于2012年在罗马召开的FIGO大会中公布（实际上没有公布——译者注）。如有可能，肿瘤的原发部位将被明确指出（如卵巢、输卵管或腹膜）。某些情况下，可能无法确定肿瘤的原发位置，这种情况将列为“不明确的”[1,2]。
以前，我们常以为输卵管癌罕见[2]。近年来病理学、分子学以及遗传学证据显示，许多被诊断为低分化浆液性卵巢癌和腹膜癌可能来源于输卵管伞端[3–8]。因此，可能严重低估了输卵管癌的发病率。当无法判断肿瘤原发部位时，以往通常认为肿瘤起源于卵巢，最新的研究结果支持将低分化浆液性卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌看做一类疾病。有建议采用更准确的术语“盆腔浆液性癌”（定义为肿瘤病理类型为浆液性且肿瘤源于卵巢、输卵管或腹膜）[9]。
目前尚无针对腹膜癌的分期，可参照FIGO分期标准；根据该标准不存在I期腹膜癌。
1.1.1原发位置
上皮性卵巢癌可来源于子宫内膜异位症或卵巢皮质包涵囊肿。它包括高分化子宫内膜样腺癌、透明细胞癌、交界性和高分化浆液性癌以及粘液性癌。这类肿瘤可能由低级别前驱病变缓慢发展而来（内膜异位囊肿或囊腺瘤等），它们可归类为I类肿瘤[5]。输卵管癌来源于输卵管远端，多数为低分化浆液性癌。它们可由更隐蔽的前驱病变迅速发展而来，可归类为II类肿瘤[5,6]，这类疾病还包括低分化子宫内膜样腺癌和癌肉瘤，所有低分化恶性肿瘤都与TP53基因突变密切相关[5]。
1.1.2淋巴引流
卵巢和输卵管的淋巴引流是通过子宫--卵巢骨盆漏斗韧带和圆韧带淋巴干和髂外的一分支引流到如下区域淋巴结：髂外、髂总、髂内、骶骨外侧和主动脉旁淋巴结，偶尔会引流入腹股沟淋巴结[1,10–12]。腹膜表面也可通过膈淋巴管进行引流然后达到膈下静脉。
1.1.3其他转移部位
腹膜包括网膜和盆腔、腹腔脏器是常见的转移部位，横隔和肝表面转移也较常见。胸膜受累很常见。腹膜外和胸膜外转移比较少见[1,10–12]。如果尽管全面的病理学评估排除了肿瘤原发于卵巢或输卵管的可能性，原发腹膜癌可通过与卵巢/输卵管恶性肿瘤相同的方式发生转移，并常导致卵巢、输卵管继发受累。
1.2分期原则
虽然CT扫描可大致明确腹腔内肿瘤的播散范围，但卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌仍应采用手术分期，并且必须得到明确的组织学证据。手术可准确判断肿瘤的的病理学性质、期别以及患者的预后[1,9,10,12–14]。
在一些选择的晚期患者，可在手术前进行化疗，但在开始新辅助化疗前必须取得组织学诊断（参阅5.2.2）。
可通过胸部影像学检查筛查患者有无胸水。远处转移并不常见，因此，除非患者有症状，否则没有必要进行其他影像学检查。血清CA125水平对肿瘤分期没有帮助，但其有助于评估肿瘤对化疗的反应。
1.2.1输卵管受累
输卵管受累可分为3种类型。
第一种，出现包括上皮性输卵管癌（包括原位癌）在内的输卵管肿物。这些患者应接受手术分期并对肿物进行病理学诊断。可明确肿瘤浸润至粘膜下、肌层、达到或超出浆膜层。需注意输卵管受累是否为双侧性及是否伴有腹水[1,3,6,7]。
第二种，与上皮性输卵管癌有关的广泛播散浆液性癌，这种情况应记录在病理报告中，其原发病灶可能在输卵管。
第三种，接受预防性输卵管卵巢切除的患者，术后上皮性输卵管癌，卵巢正常。这种情况应诊断原发输卵管癌并对患者进行相应的治疗。
1.2.2FIGO分期
常用1988年修订的FIGO分期标准。分期标准根据手术探查结果而制定（参阅下文）。表1和表2分别列出FIGO（2006）输卵管癌和卵巢癌的分期标准。当然，同时应用UICC的TMN分期也有意义（表3、表4）。
分期标准对III期进行了修订：出现腹膜后淋巴结转移但无腹腔内转移时，这些患者被分为III期，因为出现腹膜后淋巴结转移患者的生存率显著优于有腹腔内扩散的患者[15]。
表1输卵管癌2006年FIGO分期
FIGO分期 | |
0 | 原位癌（肿瘤限于输卵管粘膜层） |
I | 肿瘤局限于输卵管 |
IA | 肿瘤局限于一侧输卵管，浸润至粘膜下和/或肌层，但未达到浆膜表面，无腹水 |
IB | 肿瘤局限于双侧输卵管，浸润至粘膜下和/或肌层，但未达到浆膜表面，无腹水 |
IC | IA或IB期，但肿瘤已达到或穿破浆膜表面，或腹水中或腹腔冲洗液有恶性细胞 |
II | 肿瘤累及一侧或双侧输卵管并有盆腔内扩散 |
IIA | 扩散和/或转移到子宫和/或卵巢 |
IIB | 扩散到其他盆腔脏器 |
IIC | IIA或IIB，腹水或腹腔冲洗液中有恶性细胞 |
III | 肿瘤累及一侧或双侧输卵管并有盆腔以外腹膜种植和/或区域淋巴结转移。肝脏表面发生转移诊断为III期。表面上肿瘤局限于真骨盆，但病理学证实肿瘤已侵犯小肠或网膜 |
IIIA | 肉眼下肿瘤局限于真骨盆，淋巴结无转移，但显微镜下见腹腔腹膜转移 |
IIIB | 肿瘤累及一侧或双侧输卵管，病理学诊断腹腔腹膜转移，但转移灶直径≤2cm，无淋巴结转移 |
IIIC | 腹腔种植灶直径>2cm和/或腹膜后或腹股沟区淋巴结阳性 |
IV | 肿瘤累及一侧或双侧输卵管合并腹腔外远处转移。如果存在胸腔积液，当胸水细胞阳性时才可诊断为IV期。发生肝脏间质转移时为IV期 |
表2 卵巢癌2006年FIGO分期
FIGO | |
I | 肿瘤局限于卵巢 |
IA | 肿瘤局限于一侧卵巢，包膜完整，卵巢表面无肿瘤；腹水或腹腔冲洗液未找到恶性细胞 |
IB | 肿瘤局限于双侧卵巢，包膜完整，卵巢表面无肿瘤；腹水或腹腔冲洗液未找到恶性细胞 |
IC | IA或IB期，并伴有如下任何一项：包膜破裂；卵巢表面有肿瘤；腹水或腹腔冲洗液有恶性细胞 |
II | 肿瘤累及一侧或双侧卵巢伴有盆腔扩散 |
IIA | 扩散和/或转移到子宫和/或输卵管 |
IIB | 扩散到其他盆腔器官 |
IICa | IIA或IIB，并伴有如下任何一项：卵巢表面有肿瘤、包膜破裂、腹水或腹腔冲洗液有恶性细胞 |
III | 肿瘤侵犯一侧或双侧卵巢，并有显微镜证实的盆腔外腹膜转移和/或局部淋巴结转移。肝脏表面发生转移诊断为III期。表面上肿瘤局限于真骨盆，但病理学证实肿瘤已侵犯小肠或网膜 |
IIIA | 肉眼下肿瘤局限于真骨盆，淋巴结无转移，但显微镜下见腹腔腹膜转移，或政治学证实存在小肠或肠系膜转移 |
IIIB | 肿瘤累及一侧或双侧卵巢，病理学诊断腹腔腹膜转移，转移灶最大直径≤2cm，但淋巴结无转移 |
IIIC | 肉眼盆腔外腹膜转移灶最大径线>2cm，和/或区域淋巴结转移 |
IV | 肿瘤累及一侧或双侧输卵管合并腹腔外远处转移。如果存在胸腔积液，当胸水细胞阳性时才可诊断为IV期。发生肝脏间质转移时为IV期 |
a为评估诊断IC或IIC的不同标准对患者预后的影响，了解肿物包膜破裂是自发的还是术者引起的、癌细胞是在腹腔冲洗液中发现的还是在腹水中发现的，是有意义的。
表3输卵管癌2006年FIGO分期与TNM分期比较
FIGO分期 | 国际抗癌联盟（UICC）TNM分类 | ||
T（肿瘤） | N（淋巴结） | M（转移） | |
IA | T1a | N0 | M0 |
IB | T1b | N0 | M0 |
IC | T1c | N0 | M0 |
IIA | T2a | N0 | M0 |
IIB | T2b | N0 | M0 |
IIC | T2c | N0 | M0 |
IIIA | T3a | N0 | M0 |
IIIB | T3b | N0 | M0 |
IIIC | T3c | N0 | M0 |
任何T | N1 | M0 | |
IV | 任何T | 任何N | M1 |
表4卵巢癌2006年FIGO分期与TNM分期比较
FIGO分期 | 国际抗癌联盟（UICC）TNM分类 | ||
T（肿瘤） | N（淋巴结） | M（转移） | |
IA | T1a | N0 | M0 |
IB | T1b | N0 | M0 |
IC | T1c | N0 | M0 |
IIA | T2a | N0 | M0 |
IIB | T2b | N0 | M0 |
IIC | T2c | N0 | M0 |
IIIA | T3a | N0 | M0 |
IIIB | T3b | N0 | M0 |
IIIC | T3c | N0 | M0 |
任何T | N1 | M0 | |
IV | 任何T | 任何N | M1 |
1.2.2.1区域淋巴结（N）
l NX—区域淋巴结无法评估
l N0—无区域淋巴结转移
l N1—区域淋巴结转移
1.2.2.2远处转移（M）
l MX—远处转移无法评估
l M0—无远处转移
l M1—远处转移
1.3 组织学分类
多数卵巢癌来源于上皮组织，FIGO认同WHO公布的卵巢肿瘤组织学分类方法，并推荐所有的卵巢上皮性肿瘤都按照这一分类，具体如下[16]。
卵巢肿瘤、输卵管肿瘤和腹膜肿瘤的组织学分类：
l 浆液性肿瘤
l 粘液性肿瘤
l 子宫内膜样肿瘤
l 透明细胞肿瘤
l Brenner肿瘤
l 未分化肿瘤（肿瘤具有上皮结构，但分化太差无法分类）
l 混合性上皮肿瘤（肿瘤由2种或多达5种常见类型的上皮肿瘤细胞构成。这些类型通常是特定的）
l 某些腹腔内癌病例，卵巢及输卵管似乎为偶然受累而非原发病灶，分为腹膜癌
上皮性卵巢肿瘤可以进一步分级，这点很重要，因为肿瘤的分化和预后相关。但这个分级标准不适用于非上皮性肿瘤[17]。
l Gx：分级无法评估
l G1：高分化
l G2：中分化
l G3：低分化
最近，正在修订卵巢肿瘤的组织学分级，尤其是针对子宫内膜样肿瘤和浆液性肿瘤。在实际工作中，子宫内膜样肿瘤和浆液性肿瘤常按照2级分类。高分化肿瘤（G1级）为低级别，中分化和低分化肿瘤（G2-3级）为高级别。高级别浆液性腺癌和子宫内膜样腺癌在组织学方面具有相似性并常存在TP53突变。因为多数中分化肿瘤存在TP53突变，因此常将中分化肿瘤和低分化肿瘤一起归为“高级别”病变[17-20]。
非上皮性恶性肿瘤虽不常见，但也十分重要。非上皮性恶性肿瘤包括：颗粒细胞瘤、生殖细胞瘤、肉瘤和淋巴瘤。本章将对这些肿瘤进行单独讨论。
90%以上的输卵管癌为浆液性癌和高级别子宫内膜样腺癌。其他类型肿瘤罕见[1,2,21]。
2流行病学
卵巢恶性肿瘤可以发生于任何年龄，不同的组织学类型好发于不同年龄段人群。生殖细胞肿瘤在20岁以下女性中最为常见，交界性肿瘤则常好发于30-40岁女性中，这些肿瘤的发病年龄常比上皮性卵巢癌少10岁，后者绝大多数发生于年龄＞50岁的女性。
美国女性终生患卵巢癌的风险大约是1/70。卵巢癌大约占所有妇科肿瘤的23%，但是其死亡率却占女性生殖道恶性肿瘤的47%。总的说来，上皮性卵巢癌占妇女所有新发癌症的4%，占所有因癌症死亡的5%[1,2,22]。
上皮性肿瘤总发病率波动于9/100,000~17/100,000，除日本外，发达国家的发病率最高。该病发生率随年龄的增长而升高。上皮性卵巢癌患者最多见于60-64岁女性。
上皮性卵巢癌较明确的危险因素是生育因素。未生育女性罹患该病的风险是已生育女性的两倍。早生育、早绝经和使用口服避孕药降低了发生卵巢癌的风险[24]。这些因素与输卵管癌之间的关系尚不明确。
上文已提到，过去常以为输卵管癌罕见。目前这一观点已受到质疑，已有证据显示许多卵巢浆液性癌和原发性腹膜浆液性癌可能来源于输卵管[3-7]。这些证据支持将卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌归为一类。过去，当无法确定肿瘤的原发部位时，通常将所有浆液性癌都认为原发于卵巢，今后不应再采用这种做法。
2.1 遗传学
约5-10%的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌与遗传因素有关。目前已知的遗传突变包括以下三种[25–29]：
（1）遗传性BRCA1和BRCA2病理性突变。这一人群在配子阶段已有BRCA1和BRCA2突变，她们发生卵巢、输卵管及腹膜癌变的风险显著升高，其中BRCA1突变携带者癌变的发生率为20-50%，而BRCA2突变携带者的癌变发生率为10-20%[26–29]。与散发肿瘤患者相比，这类患者的年龄较小，尤其是BRCA1突变携带者，诊断时中位年龄为45岁。
（2） 与Lynch II型综合征相关的错配修复基因遗传性突变。携带这些突变的女性发生结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种肿瘤的风险增加。若发生卵巢癌，病理类型通常为子宫内膜样癌或透明细胞癌，常为I期。
（3） ARID1遗传性突变与透明细胞癌和子宫内膜样癌相关[30]。
对于有明显上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌家族史的女性，尤其是那些已确定在配子阶段已有基因突变的女性，建议她们经过充分的咨询，在生育后切除双附件以降低癌变风险。有家族史或年轻时即诊断有高级别浆液性或高级别子宫内膜样癌的女性，她们可能在配子阶段已携带BRCA突变基因，这些女性应接受遗传咨询并进行遗传诊断。无乳腺癌/卵巢癌家族史的女性也可存在BRCA突变，某些种族人群家族性突变发生率较高（如有德系犹太祖先），而一些女性在50岁前即被诊断患有浆液性癌，这些人群应接受遗传咨询[26–30]。家族史提示存在II型Lynch综合征的女性应接受充分的遗传咨询和检查。
3. 筛查
迄今为止，尚无行之有效的筛查方法可降低卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的致死率。有研究评价了使用CA125、盆腔超声和盆腔检查进行筛查的效果，结果显示这些方法敏感性和特异性低。尽管如此，目前仍有研究者在普通人群和高危人群中开展相关研究。应鼓励有遗传风险的女性接受预防性双侧附件切除术，这是降低这一人群死亡率的最有效方法[31,32]。
4. 诊断
初次诊断时肿瘤局限于卵巢或输卵管的上皮性卵巢癌患者预后很好[33–36]。患者的症状常较隐匿，且早期和晚期症状并无明显差别[13,14]。这一特点反应了不同组织学亚型的肿瘤具有不同的生物学行为；例如，G1级浆液性卵巢癌或透明细胞癌或子宫内膜样腺癌患者就诊时常处于早期，相反，高级别浆液性卵巢癌患者由于肿瘤侵袭性强容易发生早期扩散，就诊时多已处于III期。对于盆腔包块或卵巢体积增大的年轻女性，应检测人绒毛促性腺激素（HCG）和甲胎蛋白（AFP）等肿瘤标记物，以排除生殖细胞肿瘤。
约2/3的上皮性“卵巢”癌患者诊断时已是III期或IV期。症状包括腹部隐痛或腹部不适、月经紊乱、消化不良以及其他轻微消化功能异常，这些症状可能仅持续数周[13,14,37]。当疾病进展时，患者会感到腹胀或因腹水量增加而感到不适，如果腹腔内压力增加或液体渗入胸腔内，患者可伴有呼吸系统症状。异常阴道流血并不常见。
输卵管癌和腹膜癌的临床表现与卵巢癌相似。由于过去我们认为多数输卵管癌源自卵巢，因此，既往的许多研究都存在偏倚。
应详细采集病史以确定患者有无危险因素、其他肿瘤病史以及家族性肿瘤史。之后需要完成全面的体格检查，包括全身体检、乳腺、盆腔及直肠检查[1]。
患者术前应行胸部影像学检查以排除胸水，以及盆腹腔CT显示腹腔内病变的扩散范围。但是，即使病变局限在盆腹腔内，影像学检查也不能替代开腹手术分期。可检测肿瘤标记物，如CA125和癌胚抗原（CEA）[1]。如果CA125水平升高，最常见的诊断是上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。
原发性胃癌或结肠癌转移至卵巢可有类似卵巢癌的表现，如果CEA升高，需考虑胃肠道转移。在乳腺癌多发年龄组，应该考虑行乳腺X线扫描。如果患者的症状提示肠道肿瘤，可考虑行结肠镜检查[1]。
临床上鉴别盆腔包块性质时，以下特点常提示恶性：
l 患者年龄（年轻女性以生殖细胞肿瘤常见，年老女性以上皮性恶性肿瘤多见）
l 肿物为双侧性
l 肿物固定
l 腹水
l 超声提示“混合性包块，特别有实性部分”
l CT发现淋巴结转移
l 肿瘤标记物升高
5. 初治手术
一般来说，影响上皮性卵巢癌、输卵管癌以及腹膜癌患者预后的独立因素要[1,38,39]：
l 诊断时肿瘤的期别
l 肿瘤的组织学类型和分化程度
l 细胞减灭术后残留病灶的最大直径
5.1开腹分期手术
全面分期手术是早期治疗重要的组成部分。如果术前怀疑为恶性肿瘤，则应行开腹手术。无肉眼转移灶或未触及转移灶，须遵循以下步骤以便准确分期[1,10,11,13,14]：
l 仔细检查所有腹膜面
l 抽取腹水。没有腹水取腹腔冲洗液
l 横结肠下切除大网膜
l 选择性盆腔和主动脉旁淋巴结切除术，单侧肿瘤至少切除同侧淋巴结
l 活检或切除所有可疑病灶、肿物或粘连
l 正常腹膜表面随机活检，活检部位包括：右侧横膈下侧面、膀胱腹膜反折、子宫直肠窝、双侧结肠旁沟和双侧骨盆侧壁
l 大多数患者切除全宫及双侧附件
l 粘液性肿瘤切除阑尾
进入盆腔或腹腔后，首先取腹腔内液体行细胞学检查。若无腹水，行腹腔冲洗，取冲洗液行细胞学检查。然后对腹腔内容物进行仔细检查，包括所有腹膜面。除可疑部位外，还应对膀胱腹膜反折、膈下、子宫直肠窝、双侧结肠旁沟和双侧骨盆侧壁的腹膜进行活检。原发肿瘤若局限于卵巢，应仔细检查包膜是否完整。除切除整个子宫和两侧输卵管卵巢外，任何明显病灶都应予切除。此外，应对网膜、盆腔和腹主动脉旁淋巴结进行切除及病理学检查。
保留生育功能是年轻患者需要面临的问题，对于这些患者，可在签署知情同意书后行保守性手术，保留子宫和对侧卵巢[34]。
对于发现盆腔包块的育龄期年轻女性，临床决策十分重要。如果怀疑肿物为恶性，通常需要行开腹手术。如果肿物可能为良性，肿瘤标记物（HCG、AFP）则多正常，这种情况下选择腹腔镜手术可能更为合适。
为了明确肿瘤起源，应尽可能彻底地对卵巢和输卵管进行评估。如果输卵管肉眼可见，尤其是远端部分，应按照SEE-FIM流程对其进行病理学检查[29]。应对卵巢进行仔细检查以确定有无合并内膜样囊肿、腺纤维瘤或其他类型的肿瘤，这些病变可能是形成肿瘤的起始部位。
5.2晚期肿瘤的细胞减灭术
5.2.1初次细胞减灭术
至少2/3卵巢癌患者肿瘤处于III-IV期。这将影响患者的一般状况，以及接受手术是否合适。对于晚期卵巢癌患者，最重要的预后因素是减灭术后残留病灶的体积。因此，如果患者病情允许，都应先做开腹手术，切除全子宫、双侧输卵管及卵巢、大网膜，并尽最大的努力，使手术取得满意细胞减灭术的效果[1,38–40]。为达到这一目的，术中可能需要切除肠管，有时还可能要完全或部分切除其他器官。系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除可略延长患者的无进展生存期，但与只切除肿大淋巴结相比，前一种方法并不能延长患者的总生存期[41]。证据等级A
5.2.2中间性细胞减灭术
对部分不适合立即接受手术且细胞学证实为IIIC期及IV期的患者，可以先给予2-3疗程的新辅助化疗，之后再进行中间性细胞减灭术，术后继续化疗[42]。这对存在大量胸水或腹水的患者特别有用。在首次细胞减灭术不满意，特别是初次手术不是由妇科肿瘤专科医生完成的患者，也可在全身化疗2-3疗程后再行中间性细胞减灭术[1,42,43]。
6. 化疗
6.1早期患者的化疗
接受完整分期术的IA-IB期的G1-2上皮性卵巢癌患者，预后很好，辅助化疗并无益处。低分化和IC期患者，多数患者会接受以铂类药物为基础的辅助化疗，虽然对于接受全面分期手术的IA和IB期G3级患者，化疗的益处尚有争议[33]。所有II期患者都应接受辅助化疗。对于I期患者，最佳的化疗周期数尚不确定，通常使用3-6疗程。GOG157研究发现3疗程卡铂+紫杉醇化疗的效果与6疗程相同，但分层分析发现对于高级别浆液性癌患者，6疗程效果可能更佳[40]。
尚无证据支持对输卵管原位癌进行辅助治疗，故不推荐[1,2,35]。证据等级A
6.2晚期卵巢癌患者的化疗
初治治疗接受细胞减灭术的患者，术后应接受化疗[1,44]（表5）。标准化疗方案是使用以铂类药物为基础的全身联合化疗，方案中包括铂类药物（卡铂或顺铂）和紫杉醇类药物（紫杉醇或多烯紫杉醇）[45–49]。由于多烯紫杉醇神经毒性反应较少，因此可考虑用于部分患者，但该药的骨髓毒性比紫杉醇更严重[45]。有研究报道在进行6疗程化疗后，继续使用紫杉醇维持治疗（每月1次）可延长患者的无病生存期，但不能延长总生存期[50]。维持化疗的作用尚不明确，不是标准治疗方法，正在进行相关临床试验。
表5上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的化疗
化疗类型 | 剂量和方法 | 疗程 |
静脉化疗 | ||
紫杉醇 | 175mg/m2，静脉滴注，给药时间≥3小时 | 3周疗，共6疗程 |
80mg/m2，静脉滴注，给药时间≥3小时 | 第1、8、15天给药 | |
卡铂 | AUC=5-6a，静脉滴注 | |
紫杉醇 | 135mg/m2，静脉滴注，给药时间≥24小时 | 3周疗，共6疗程 |
顺铂 | 75mg/m2，静脉滴注 | |
腹腔化疗 | ||
紫杉醇 | 135mg/m2，静脉滴注，给药时间24小时 | 第1天，3周疗，共6疗程 |
顺铂 | 75-100mg/m2 ，腹腔给药 | 第2天 |
紫杉醇 | 60mg/m2，腹腔给药 | 第8天 |
可选择药物b | ||
多烯紫杉醇 | 75mg/m2，静脉滴注 | 3周疗 |
a在任一方案中都可家用贝伐单抗，7.5–15mg/kg，3周疗。卡铂给药剂量按照肌酐清除率的AUC（曲线下面积）确定，根据Calvert等[51]、Cockroft–Gault、Jelliffe、Modified-Jelliffe、Wright、Chatelut[52]提出的公式进行计算。 b如果患者对紫杉醇过敏，可使用多烯紫杉醇代替紫杉醇。 | ||
腹腔化疗的作用仍有争议。由于腹腔化疗增加毒性反应以及与导管相关事件的发生率，这一方法并未在世界范围内广泛应用[53–57]。GOG172在III期卵巢癌和原发性腹膜癌患者中比较了静脉使用紫杉醇+顺铂和腹腔使用紫杉醇+顺铂的效果，该研究中所有患者的病灶残留直径均≤1cm[55]。腹腔化疗组中，仅42%的患者完成了6疗程化疗，但该组患者的无进展生存期却较静脉化疗组患者长5.5个月(23.8vs 18.3 months; P=0.05)，她们的总生存期也较后者长15.9个月(65.6 vs 49.7months;P=0.03)。腹腔化疗的进一步研究正在进行中。证据等级A
晚期患者可选择卡铂+紫杉醇静脉化疗或顺铂+紫杉醇腹腔化疗(GOG172中的方案)。应当将静脉和腹腔化疗这两种方式的给药途径以及各自的利弊与患者进行充分的讨论。腹腔化疗只适用于接受满意细胞减灭术和残留病灶小于1cm的晚期患者。只有拥有腹腔化疗经验的医疗中心才可进行腹腔化疗。
推荐的静脉化疗方案和剂量如下：①卡铂（起始剂量AUC=5-6）+紫杉醇（175mg/m2），静脉化疗，3周疗，共6疗程[47]；②剂量-密集型方案：卡铂（AUC=6）3周疗，共6疗程，紫杉醇（80mg/m2）周疗[57]。后一化疗方案是由日本妇科肿瘤学组报道的，该研究显示方案②可延长患者的无进展生存期和总生存期[58]。目前正在研究对比方案②和标准3周静脉化疗方案、腹腔化疗方案的效果。
推荐的腹腔化疗方案为紫杉醇（135mg/m2），第1天静脉给药，第2天予顺铂（75-100mg/m2），腹腔给药，第8天再次予紫杉醇（60mg/m2）腹腔给药，该方案为3周疗，只要患者耐受可共使用6疗程[53–55]。不少医院为减少毒性反应，将顺铂的使用剂量由100mg/m2减少为75mg/m2。也有使用卡铂（AUC=6）替代顺铂的。但这些调整方案的效果尚不明确。
也可在上述方案中增加贝伐单抗（7.5-15mg/kg，3周疗）[59,60]。已有两项研究报道使用卡铂+紫杉醇+贝伐单抗化疗后继续使用贝伐单抗进行维持治疗的患者，她们的无进展生存期可略有延长，延长时间具有统计学意义[59,60]。但是，迄今为止尚无证据显示贝伐单抗可改善患者的总生存率，该药的作用尚有争议。
对于无法耐受联合化疗的患者，也可使用卡铂单药（AUC=5-6）静脉化疗。
如果患者对紫杉醇或卡铂过敏，可换用其他药物（如多烯紫杉醇或纳米紫杉醇----也称白蛋白结合型纳米紫杉醇，译者注）。对卡铂过敏的患者可接受脱敏治疗，也可换用顺铂（50-75mg/m2）。
所有晚期患者都可按照相似的方法进行治疗，并根据毒性反应调整药物剂量。如果患者一般状态极差或合并肾功能不全，给予联合化疗应非常慎重。
7. 二次手术
7.1 二探术
过去，曾对一线化疗结束后无临床肿瘤残留证据的患者行二探术（或腹腔镜），以判断患者对治疗的反应。尽管该方法具有评估价值，但对患者的生存无影响，因此，不推荐作为标准治疗方法[61]。证据等级C
7.2二次细胞减灭术
二次细胞减灭术可以定义为在完成一线化疗后的某些期别进行的细胞减灭术。回顾性研究显示，如果二次细胞减灭术可切除所有肉眼可见病灶，患者则可从中获益，这种情况常意味着患者的复发灶为孤立性。无病间期＞12-24个月的患者和有1-2处复发病灶的患者可能从二次细胞减灭术中得到较多的益处[62,63]。证据等级C
8. 上皮性恶性肿瘤的随访
目前尚无证据显示完成初治手术和化疗后，通过密切的临床监测发现患者出现无症状性复发时即开始化疗可以改善患者的总生存率和生活质量。患者仅有CA125升高但无症状、病灶较小或影像学未发现复发灶，推迟开始化疗的时间是合适的。复发时，仅有部分患者适合接受二次细胞减灭术。
随访的目的包括：
l 评价治疗效果；
l 早期发现并及时处理治疗相关并发症，包括进行心理支持治疗；
l 早期发现复发症状和体征；
l 在临床研究中收集任何与疗效相关的数据和与治疗相关并发症的数据；
l 改善卫生行为，包括在早期患者中进行乳腺癌筛查、在接受保守性手术治疗的患者中进行宫颈癌筛查。
目前缺少循证医学证据的指南来指导随访。一般而言，在治疗结束后1年内，患者可每3个月随访1次，然后可逐渐延长随访间隔，2年后可每4-6个月随访1次，5年后可每年随访1次。每次随访时，医生都应记录患者的病史，包括任何家族肿瘤史的变化和所有可能提示复发的症状，并完成体格检查（包括乳腺、盆腔和直肠检查）。一直以来，定期检测CA125水平已成为常规，但CA125升高即开始二线化疗能否为患者带来临床益处一直存有争议。EORTC是一项大样本研究，该研究发现对于无临床症状的复发患者，仅根据CA125升高而给予化疗并不能延长患者的生存期或改善其生活质量[64]。开始治疗的时机应根据临床症状和影像学的发现而定。当临床或肿瘤标记物提示复发时，才需要做影像学检查，如盆腔超声、CT、MRI或PET扫描。
所有保留完整宫颈的患者都应定期接受巴氏涂片检查，年龄＞40岁的女性应常规行乳腺X线检查，有乳腺癌家族史的年轻女性应更早。
9. 复发性上皮性恶性肿瘤的化疗
多数晚期上皮性卵巢/输卵管/腹膜癌患者会复发，中位复发时间为16个月。复发性卵巢癌患者是一个异质性群体，不同患者的预后以及她们对进一步治疗的反应都存在显著差异。预测患者对后续化疗的反应及其预后的临床指标中，应用最为广泛的是无进展间期或“无铂间期”，即初治含铂方案化疗的结束时间与肿瘤复发或进展之间的时间间隔[65,66]。
对患者进行分类是有意义的，但尚不完善。影响因素很多，如随访方式、发现复发的途径和不同的复发定义。治疗间期＜6个月的患者属铂耐药，通常使用无铂方案治疗；治疗间期＞6个月的患者属铂敏感，常可使用以铂类药物为基础的方案治疗。治疗期间肿瘤出现进展以及化疗停药4周内出现进展者属铂抵抗[65,66]。
已有研究者对上述定义进行了调整，他们使用进展和复发时间而非治疗间期或无铂间期对患者进行分类。在过去20年中，临床实践发生了显著变化，上皮性卵巢/输卵管/腹膜癌患者术后会通过CA125进行常规随访。例如，“铂耐药性”又可分为化疗结束后3个月内无症状仅有CA125升高、仅有影像学检查提示复发、有症状的临床复发三种。第四届卵巢癌共识会议指出对患者进行分类的依据是末次使用铂类药物进行化疗的时间和肿瘤进展日期间的时间间隔。无进展间期是指最后一次使用铂类药物的日期与发现肿瘤进展的日期间的时间间隔[65,66]。
对于铂敏感性患者，ICON4发现和单药使用卡铂的患者相比，接受卡铂+紫杉醇方案化疗的患者，她们的总生存期和无进展生存期更长[67]。证据等级A
对于出现神经毒性的患者，可使用吉西他滨[68]或脂质体多柔比星[69]代替紫杉醇。证据等级A
有证据显示，与仅使用卡铂+吉西他滨相比，在该方案中增加贝伐单抗后铂敏感性患者可获得更长的无进展生存期[70]。
铂耐药性患者应考虑入组参加临床试验或使用无铂方案进行化疗。可供选择的药物有多种，包括脂质体多柔比星[71]、拓扑替康[71]、依托泊苷[72,73]和吉西他滨[74,75]。缓解率都较低，约为10%，中位进展时间为3-4个月，中位生存期为9-12个月。化疗对铂耐药和铂抵抗患者生活质量的影响及症状的控制效果都不明确，有研究者正在对这些问题进行探讨。
铂耐药和抵抗患者的治疗较为复杂，需要对患者的一般状态、症状及肿瘤范围进行仔细评估。控制症状和良好的姑息治疗是治疗方案的重要组成部分。对于无症状的复发性患者，如果没有临床表现或提示复发的影像学证据，仅根据CA125升高便开始治疗并不会使患者获益。对于这些患者，最佳的化疗时机尚不明确。如果复发患者没有症状，仅影像学发现小病灶或未发现病灶，也可选择进行密切观察，或参加相关临床试验。
Cochrane数据库中的一项系统综述显示，未经选择的复发性卵巢癌患者使用他莫昔芬进行治疗后的客观缓解率为10%、疾病稳定率为32%[76]。这些患者的异质性十分明显，一些患者有CA125水平升高，另一些患者则有症状并对化疗耐药，她们既往已反复接受治疗且一般状态极差。近期GOG198在III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中比较了他莫昔芬和沙利度胺的效果，这些患者在一线化疗后出现了CA125升高。该研究发现和使用他莫昔芬的患者相比，接受沙利度胺的患者发生疾病进展的风险增加了31%[危险比(HR)=1.31][77]。沙利度胺组和他莫昔芬组患者的中位无进展生存期分别为3.2个月和4.5个月。该研究提示，他莫昔芬对出现CA125水平升高的一般患者可能有效；目前，有研究者正在这些患者中探讨雌激素受体阳性和他莫昔芬用药效果间的关系。
复发是极少被治愈的；复发患者的治疗目标是维持生活质量和缓解症状[78]。可供选择的治疗方法包括化疗、放疗，部分患者可选择手术[63]。部分患者可从二次细胞减灭术中获益，但这些患者甚少。在目前进行的临床前瞻性随机试验中，有研究者正在评估二次细胞减灭术的作用。证据等级C
10.低度恶性潜能上皮肿瘤的处理（交界性肿瘤）
相对于浸润性上皮性肿瘤，交界性肿瘤发病时较年轻，构成比占上皮性卵巢肿瘤的15%[79]。约75%在诊断时处于Ⅰ期，有以下几个特点[80]：
l 诊断以原发肿瘤的病理为准；
l 需广泛取材以排除浸润性肿瘤；
l 预后良好，10年生存率约为95%；
l 进展为浸润性肿瘤的过程缓慢，对以铂类为基础的化疗反应欠佳；
l 有研究者报道腹膜种植可自行消退；
l 早期、浆液性和年轻患者预后更好；
l 虽然初次手术后残留肉眼可见病灶的患者预后较差，但死于该病仍较低。
l 有大网膜或其他远处部位浸润性种植的患者更可能发生早期复发，这些患者应按照低级别浆液性癌进行化疗。
患者的死亡原因包括肿瘤本身导致的并发症（如小肠梗阻）、治疗导致并发症，因肿瘤转移死亡者极少。交界性肿瘤的主要治疗方法为手术分期和细胞减灭术。Ⅰ期、有生育要求的患者，若术中探查排除了对侧卵巢转移，可行患侧附件切除术[81]。若患者只有一侧卵巢或双侧卵巢均呈囊性增大，可考虑行卵巢部分切除术或卵巢囊肿剔除术。其他患者均推荐接受全子宫切除+双侧附件切除术，有转移应行肿瘤减灭术。
所有期别的患者接受满意的肿瘤减灭术后，若发现转移病灶也为交界性，术后无需化疗可仅随访观察。少数患者（如有腹膜表面或大网膜有浸润性种植）可能从化疗中获益，但其对化疗的反应率难以估计，一般认为比高级别的浆液性癌低。少数患者可在短期内复发，但这部分患者往往是首次治疗时有未被发现的浸润性病灶[82]。
晚期复发患者可应考虑行二次细胞减灭术，仅在病理检查发现浸润性病变时才加用化疗。
交界性肿瘤的随访与上皮性癌相仿，但随访间期可适当延长。保留对侧卵巢的患者，应至少每年进行一次经阴道B超检查[1,80,83]。证据等级C
11.卵巢颗粒细胞瘤的处理
颗粒细胞瘤占卵巢肿瘤的3-5%、占性索间质肿瘤的70%。卵巢颗粒细胞瘤分为幼年型和成年型两种。卵巢颗粒细胞瘤可分泌大量雌激素，幼年型颗粒细胞瘤患者的典型临床表现为性早熟，成年型则多表现为绝经后阴道流血。多数患者初诊时为I期，好发年龄为绝经后的前10年。
颗粒细胞瘤通常生长缓慢（倾向于晚期复发）。诊断时的期别是最重要的预后因素。其他影响预后的因素包括患者的年龄、肿瘤大小和组织类型。发生转移时，充分的肿瘤减灭术是主要治疗方法。若患者年轻、病变局限于一侧卵巢，可考虑保留生育功能[84]。
由于颗粒细胞瘤发病率低、进展缓慢，目前缺少相关的前瞻性研究。对于I期患者，没有证据显示辅助性化疗或放疗可改善手术患者的预后。对于更高危的I期患者（肿瘤直径大于10cm、包膜破裂、镜下可见多个核分裂相），术后辅助化疗的疗效仍不明确，尚无随机研究评价其效果。目前，常使用以铂类为基础的化疗对晚期或复发患者进行治疗，总缓解率为63-80%[85-87]。
应随访。血清抑制素是有用的肿瘤标志物。证据等级C
12.恶性生殖细胞肿瘤的处理
恶性生殖细胞肿瘤来源于胚胎性腺的原始生殖细胞，该病包含多种组织学亚型。恶性生殖细胞肿瘤在卵巢肿瘤中所占比例较小。在发现有效的化疗方案之前，恶性生殖细胞肿瘤的预后极差。随着以铂类为基础的化疗方案应用于临床，恶性生殖细胞肿瘤已成为治愈率最高的肿瘤。
12.1 临床表现
恶性生殖细胞肿瘤常见于20-30岁女性，患者常因腹痛就诊，就诊时触及腹部包块而得到诊断。症状按发生率高低排列如下[1]：
l 急性腹痛
l 慢性腹痛
l 无症状的腹部包块
l 异常阴道流血
l 腹胀
12.2 病理分类
病理类型是决定患者预后和化疗方案的重要因素。生殖细胞肿瘤的分类如下[2]：
l 无性细胞瘤
l 胚胎癌
l 多胚瘤
l 畸胎瘤
n 未成熟型
n 成熟型
n 成熟型伴癌变（鳞状细胞、类癌、神经外胚窦瘤、恶性间质细胞瘤等）
l 胚外分化（绒癌、内胚窦瘤，即卵黄囊瘤）型肿瘤
12.3诊断、分期和手术治疗
卵巢生殖细胞肿瘤的分期与卵巢上皮性肿瘤相似，但是该分期用于男性生殖细胞肿瘤可能更有用。该病的治疗方法也基于睾丸转移性生殖细胞肿瘤的治疗原则。无性细胞瘤相当于睾丸精原细胞瘤[88]，对以铂类为基础的化疗和放疗极其敏感，治愈率与肿瘤分期无关。其余类型生殖细胞肿瘤相当于睾丸非精原细胞瘤，肿瘤的侵袭性与肿瘤的病理类型相关，其中以内胚窦瘤和绒癌的侵袭性最强，但应用联合化疗后，内胚窦瘤和绒癌的治愈率很高[89-93]。
化疗可治愈多数生殖细胞肿瘤，即使病变已处于晚期，因此，所有期别生殖细胞肿瘤患者均可接受保守手术。保守手术时应仔细探查，对所有可疑病灶行活检，行有限度的肿瘤细胞减灭术以减少损伤，子宫和对侧卵巢可完整保留。对正常卵巢进行楔形活检可能导致不孕，因此，不推荐对接受保守手术的患者行卵巢楔形活检。保守手术保留一侧卵巢后，患者即使接受术后辅助化疗，她们仍具有一定的妊娠率。目前尚未发现这些患者孕期不良事件的发生率会增高，也未发现她们的后代会出现远期不良结果[94-97]。
除了初次手术时病灶没有完整切除的患者和原发肿瘤中含有畸胎瘤成分的患者可从二次手术中获益外，未发现二次手术对其他患者有益。由于残留病灶中可能含有成熟畸胎瘤结节，它会不断生长，对于这些患者切除残留病灶可能有益[98]。
12.4无性细胞瘤术后治疗和随访
IA期患者术后可观察。少数患者可能出现复发，但复发时治愈率仍高。有卵巢外病变的患者术后需接受辅助化疗。虽然无性细胞瘤对放疗敏感，但由于放疗可导致卵巢功能衰竭，因此保留卵巢的患者不应辅助放疗；此外，放疗导致的远期副反发生率比化疗高，目前已极少使用放疗。
IA期患者的随访方法参阅表6。该方案基于Patterson等[99]和Dark等[100]对男性精原细胞瘤患者的随访研究结果。
表6I期恶性生殖细胞肿瘤随访方法a
方案 | 内容 |
监测 | 基线胸部、腹部和盆腔CT（术前未行者）； 术后3个月行腹部和盆腔CT或MRI； 术后12个月行腹部和盆腔CT或MRI； 非无性细胞瘤每两次随访进行1次盆腔B超（如果未行CT）共2年；无性细胞瘤可按此方法随访3年； 每两次随访进行1次胸片检查； |
临床检查 第1年 第2年 第3年 第4年 第5-10年 | 每月1次 2个月1次 3个月1次 4个月1次 6个月1次 |
肿瘤标记物 0-6个月 7-12个月 12-24个月 24-36个月 36-48个月 48个月以上 | 血清AFP、HCG、CA125（无论初始值有无异常） 2周1次 4周1次 8周1次 12周1次 16周1次 6个月1次至第10年 |
AFP：甲胎蛋白；HCG：人绒毛膜促性腺激素；LDH：乳酸脱氢酶
a：参考Patterson[99]
12.4.1无性细胞瘤的化疗
无性细胞瘤对化疗极其敏感，多数无性细胞瘤患者，即便肿瘤处于晚期，也可通过化疗获得治愈[101]。推荐的化疗方案如下：
l 依托泊苷（E），每天100mg/m2，静脉滴注，连用5天，3周疗，共3个疗程。
l 顺铂（P），每天20mg/m2，静脉滴注，连用5天，3周疗，共3个疗程。
l 博莱霉素（B），30000IU，静脉滴注/肌注，第1、8、15给药，共12周（注意博莱霉素新的用药单位为国际单位）。在EP和BEP方案中，博来霉素的使用方法有多种。
如果术后残留病灶大，通常使用3-4个疗程BEP化疗[101]。证据等级B
卵巢生殖细胞肿瘤患者的随访方案尚未在临床研究中得到论证，随访间隔与随访内容尚存在争议。I期患者需要密切随访，可供参考上文中提到的随访方案[100]。术后接受化疗的患者发生复发的可能性较小，可减少CT扫描的次数，这与睾丸生殖细胞肿瘤患者相似[99]。每次随访时都应详细询问患者的病史并进行体格检查、肿瘤标记物检测。肿瘤标记物具有重要意义，影像学检查同样重要，特别是对于初次诊断时肿瘤标记物正常的患者。如临床需要可行CT或MRI检查[100]。
未接受化疗的患者需更严密的随访。在这些患者中，90%的发生复发术后2年内，复发后的治疗效果仍满意。证据等级D
12.5非无性细胞瘤的术后治疗和随访
非无性细胞瘤即使处于晚期，仍可通过化疗取得较高的治愈率。IA期G1-G2未成熟畸胎瘤预后良好，保守手术后可仅进行观察。对于这些患者，术后辅助化疗是否可改善生存率尚有争议。其余非无性细胞瘤和IA期以上、肿瘤分化为G3的未成熟畸胎瘤患者术后应接受化疗[102]。
推荐的化疗方案为依托泊苷每天100mg/（m2）+顺铂每天20mg/（m2），连用5天，博莱霉素30000IU，肌注/静脉滴注，第1、8、15天给药，共用12周。预后较好的患者推荐予以3疗程BEP方案化疗，预后较差者则给予4疗程。
接受BEP方案化疗后发生复发的患者，在进行姑息性化疗如使用紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂（TIP）方案化疗后，肿瘤可消退较长时间[91]。部分患者可考虑进行大剂量化疗，同时进行自体骨髓移植。
接受化疗后，有时候转移性未成熟畸胎瘤的残留病灶可从未成熟转变为成熟畸胎瘤。但这些病灶仍可继续生长，化疗结束后应尽量切除。证据等级B
所有患者均应检测血清中LDH、AFP和β-HCG的水平以监测疗效。所有化疗患者可参照无性细胞瘤的随访方法，详细采集病史、进行体格检查并复查肿瘤标记物。有指征者行CT或MRI。
复发常见于诊断后的2年内[91,102]。证据等级D
13. 卵巢肉瘤
卵巢肉瘤罕见，好发于绝经后女性[102,103]。由于卵巢肉瘤预后极差，正确诊断并与其他卵巢恶性肿瘤进行鉴别极为重要。
卵巢肉瘤分为两种类型：
（1）较常见的是恶性混合型苗勒氏管瘤（MMMTs），含癌和肉瘤两种成分[103,104]。目前，多数学者认为MMMTs为单克隆来源，可按高级别上皮性卵巢癌处理。其肉瘤成分可来源于癌或向不同组织分化的干细胞。因此，可认为卵巢癌肉瘤为化生癌。
（2）单纯肉瘤极其少见，应根据特殊的组织学亚型进行治疗。这些罕见的肉瘤包括：纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤和脂肪肉瘤等。具体治疗方法不在本文中赘述。
MMMTs总生存率低、预后差，早期患者的预后较晚期好。其治疗方案与盆腔高级别浆液性癌类似。由于MMMTs发病率低，极难进行前瞻性随机试验。
卵巢MMMTs的手术原则与盆腔浆液性癌相同[102]。术后患者需要接受含铂方案化疗[100-102]。随访方法参照上皮性癌。证据等级C
