公元617年,李渊攻克京师后,立炀帝之孙杨侑为恭帝。第二年,恭帝见形势不妙,即表示愿意让位。李渊推辞不受。这进,裴寂亲自出面,在众将前劝李渊迅即登基,他说:“夏桀、商纣虽然都有自己的后代,但没有象成汤、周武王这样的贤臣辅佐国家,所以他们终于被灭,这是可以作为一面镜子借鉴的。请您毫不迟疑地登位称帝,我们这些人都是受您的裁培才有今天的,您如果不当皇帝,我们就弃官而去。”李渊这才表示既然大家有这片心意,那我怎能再推辞呢!李渊受禅称帝,改国号为唐。他感激地对裴寂说:“我能当上皇帝,这是您出了大力啊!”于是任命裴寂为尚书右仆射。每天给裴寂下诏尚食奉御膳;李渊坐朝时,每次必请裴寂同坐,散朝回宫时也常留裴寂卧于内室;对裴寂只称他“裴监”,不直呼其名;裴寂所提建议,则“言无不从”。象裴寂这样高厚的礼遇,在当朝大臣中没有一个能和他相比。
当时,任民部尚书,领陕东道行台左仆射的刘文静,也是随李渊在太原起义的有功之臣,在唐统一天下的多次战斗中,屡建功勋。刘文静自以为功劳才干在裴寂之上,但却位居裴寂之下,意甚不平。每当建议之时,裴寂说是,刘文静故意说非;裴寂说非,刘文静又故意称是。自此两人间对立情绪愈深。刘文静在家酣宴,出言怨望,曾拔刀击说:“必当斩裴寂耳!”以后刘文静被人诬告有反上之心。唐高祖李渊派裴寂等人审讯刘文静。刘只承认有“觖望之心”,并无谋反之意,意思是说我只有企望高官厚禄的想法,并无反叛君王之心。但李渊素来对刘文静没有好印象,加之轻信谗言,便说:“文静此言,反明白矣!”裴寂也乘机进言说:“文静才略,实冠时人,性复粗险,忿不时难,丑言悖逆,其状已彰。当今天下未定,外有劲敌,今若赦之,必贻后患。”他这些话正合李渊之意,于是,李渊下令杀刘文静及其弟刘文起。刘文静临刑前,抚胸长叹:“高鸟逝,良弓藏,故不虚也!”死时年五十二岁。这件冤案直到九年后(公元629年)即李世民继位的第三年,才得到平反。
公元619年,刘武周派兵进犯太原,唐兵连吃败仗。李渊正在为此发愁时,裴寂自愿请行,被任为晋州道行军总管,并允许他便宜从事。裴寂领兵抵介休时,刘武周派部将宋金刚固守。裴寂所部在索度原驻扎,营中本来缺水,宋金刚又派人把山涧水路掘断,裴寂只好移营就水;宋金刚乘机拦截,唐兵大败,死散殆尽。裴寂仓惶逃回平阳,使晋州(今山西省临汾市)以东城镇全部丢失。宋金刚率部南下,逼近绛州,裴寂又一次上表抗贼,李渊再次任命他去镇抚河东。但由于裴寂性情素懦,又无御敌之才,再次遭到失败。当时他催督虞、秦州两州人氏,在城内把积聚之物烧掉,更引起老百姓恐慌万状,敌兵未至,人们已乱成一片。夏县有个叫吕崇茂的人,杀了县令,接应宋金刚攻打唐兵,因此裴寂又一次遭到失败。最后,终于被召回朝廷。李渊说:“起兵之时,你有辅佐之功,官爵也已显极。这次你去抵御刘武周,所率兵力足以破敌,而你败到如此地步,不感到有愧于我吗?”于是,李渊把裴寂发交礼部审讯,但不久又释放了他。从此,李渊对裴寂的照顾、款待,反而比以前更好。每逢出巡时,把留守京师的重任都交付给裴寂。有人诬告他谋反,高祖反而派贵妃去慰问,“宴乐极欢,经宿而去”。李渊还特下诏赐裴寂可自行铸造钱币,又与裴寂联姻,让自己第六子赵王元景娶裴寂之女为妃。
武德六年(623年),裴寂升迁为尚书左仆射,赐宴于含章殿。李渊那天欢乐异常,裴寂忽然下跪顿首说:“臣初发太原,以有慈旨,清平之后,许以退耕。今四海又安,伏愿赐臣骸骨。”李渊也泪下沾襟地说:“今犹未也,要相偕老耳。公为台司,我为太上,逍遥一代,岂不快哉!”不但不准裴寂告老还乡,每天还派一名尚书员外郎轮流去裴寂府第值守。
唐太宗即位后,对裴寂仍然待以厚礼。贞观二年(627年),唐太宗去南郊祭祀,命裴寂和长孙无忌同他共坐一辆车。裴寂辞让,太宗说:“你有佐辅之勋,无忌也效力于我,能够和我同车而乘的,除了你们二人还有谁呢?”
贞观三年以后,裴寂的政治生涯开始发生变化。先是有个名叫法雅的和尚,过去曾自由出入两宫。以后他被禁止自由出入,十分怨恨,吐露了许多不满之言。为此,朝廷将他拘捕法办。审讯时,法雅供称他的许多妖言,裴寂都知道。裴寂矢口否认,但法雅一口咬定作证。后来,朝廷就罢掉裴寂的官职,削食邑之半,放归本邑。裴寂不服,奔京师谒唐太宗。李世民说:“按你的真才实学和功劳,不可能有今天这么高的地位!只不过因为先王念你对皇家有功,才使你位居首辅。其实,我父亲在位时,政治法律方面纰漏谬误极多,地方官吏办事松弛、施政紊乱,这方面你也应该担负责任啊!但我还是念当年我们之间的旧情,不对你施以极刑,让你回归故里,你还有什么不满意的呢?”裴寂回归故里蒲州不久,有个居住在汾阳的精神病患者,名叫信行,经常向裴寂家僮说:“你们家裴公有天分,是帝王之相。”信行死后,裴寂的监奴恭命将信行的狂言告于裴寂。裴寂听后惊恐万分,又不敢将此事禀告朝廷,私下命令恭命将听过信行狂言的家僮杀掉灭口。但恭命只把家僮藏匿起来。后来,恭命得罪于裴寂,就向京师告发了信行狂言之事。唐太宗大怒,对侍臣们说:“寂有死罪者四:位为三公而与妖人法雅亲密,罪一也;事发之后,乃负气称怒,称国家有天下,是我所谋,罪二也;妖人言其有天分,匿而不奏,罪三也;阴行杀戮以灭口,罪四也。我杀之非无辞。议者多言流配,朕其从众乎。”于是太宗决定把裴寂流放到静州(今广西支平)。
裴寂到静州时,正值山羌族为乱,有人传说山羌族为乱的目的是要劫裴寂为主。唐太宗听此流言,自信地说:“我国家于裴寂有性命之恩,必不然矣!”不久,果然传来了裴寂率家僮平息山羌族变乱的消息。唐太宗想到裴寂终究是开国元勋,有辅佐之功,又把他召回朝廷。但裴寂回朝廷不久就病故了,终年六十二岁。