爱华网三、来曲唑
促排卵在不孕症中占有重要地位。在过去的四十多年中，CC一直是WHOⅡ型无排卵患者最常用的一线促排卵药物。CC促排卵虽然有较高的排卵率，但妊娠率并不理想，有排卵患者中仅有不足50%的患者妊娠。1997年有学者将来曲唑用于动物促排卵研究，2000年Mitwally等首次将其应用于人的促排卵治疗，并取得良好的效果。来曲唑（letrozole）是一种非类固醇类高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂，一种新型的诱发排卵药物。其诱发排卵的机制目前尚未十分明确，可能在中枢和外周部位发挥作用。
1．作用机理
⑴中枢性作用芳香化酶抑制剂可通过抑制芳香化酶的作用，阻断雄激素如雄烯二酮（A）和睾酮（T）向雌酮（E1）和E2转换，使体内雌激素降低，阻断其对下丘脑和垂体的负反馈作用，使垂体Gn分泌增加，从而促进卵泡的发育和排卵。
⑵外周性作用通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子-1及其他自分泌和旁分泌因子的表达，提高卵巢对激素的反应性。在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内卵泡刺激素FSH受体的表达，扩大FSH效应，促进卵泡早期发育，从而起到促排卵的作用。
来曲唑半衰期短（48h），不占据雌激素受体，因此，多诱导单个卵泡发育，且没有外周抗雌激素作用，不具有CC的抗雌激素效应，2.5～5mg/d对子宫内膜无影响，剂量增加可能会引起芳香化酶的持续抑制，引起雌激素水平过低而不能在排卵时维持足够的内膜厚度。对于CC抵抗或CC促排卵周期中EM薄的PCOS患者可选择来曲唑促排卵。
2．用药方法月经周期2～5天开始口服，2.5mg～5mg/d，连续5天；也有报道每天应用7.5mg，连续应用5天或单次应用20mg，取得较好的促排卵效果。有研究显示，对CC抵抗的PCOS患者，每天2.5mg，连续10天，成熟卵泡数和周期妊娠率均显著高于5天服药组，延长使用来曲唑的时间可以提高妊娠率。
来曲唑与Gn联合应用时，二者应序贯使用。停用来曲唑次日开始注射Gn。
用药过程中需用B超监测卵泡的发育，当优势卵泡直径＞18～20㎜后，注射HCG5000～10000IU，一般注射后32～36h排卵。
3．不良反应和并发症来曲唑的诱发排卵剂量小，不良反应少见，耐受性好。长期大剂量服用后可能出现中度的潮红、恶心、疲劳、体重减轻、失眠等，这主要与服药后体内雌激素水平降低有关。其致畸作用有待观察。2006年对911例新生儿 的一项研究表明，与CC比较，来曲唑并不增加先天性畸形的发生率。由于芳香化酶抑制剂的半衰期较短（45h），且通常在卵泡早期给药（月经周期的第3～7天），使得药物在受精和着床前有充分的时间排出体外，因此从生物学角度出发，这些药物在早卵泡期应用没有致畸作用。但是，CC和芳香化酶抑制剂都不应该用于已妊娠的妇女，因此，在应用来曲唑促排卵前，应首先除外妊娠。
4．治疗效果 与CC促排卵比较：
⑴来曲唑组排卵率（84.3﹪）和周期妊娠率（20﹪）与CC组（86﹪、14.7﹪）相似。
⑵HCG注射日来曲唑组优势卵泡数和成熟卵泡数分别为1.21和0.98，明显少于CC组，分别为1.46和1.29。
来曲唑组单个优势卵泡发生率为80.9％，CC组为61％。
来曲唑用于促排卵治疗的主要优点是促使单个卵泡发育，其机制是芳香化酶抑制剂并不拮抗下丘脑的雌激素受体，因此中枢的反馈机制并未受到影响。卵泡开始生长后，随着雌激素水平的升高，正常的负反馈链可以限制FSH的反应，导致小卵泡闭锁，最终导致单个卵泡生长。
⑶来曲唑组注射HCG日EM的厚度为0.99cm，显著高于CC组的0.82cm。来曲唑组EM的厚度与自然周期没有差异，表明来曲唑不抑制EM的发育。
来曲唑是有效的促排卵药物，但由于芳香化酶抑制剂基本的适应症是绝经后妇女的乳腺癌治疗，在促排卵方面尚缺乏规范的用药方案，因此需要大量临床研究和数据来确定芳香化酶抑制剂用于促排卵的方法、结果和有无不良的后果。能否作为一线促排卵药物，仍有待于进一步的大样本证实。
2012-03-08
