佐匹克隆Zopiclone/忆梦返/青尔齐/三辰/思梦还 ：入睡困难的首

治疗学

商品名

·英文名：Imovane

·中文名：忆梦返（德国安万特医药公司）

·仿制药：青尔齐（天津华津制药厂）、吡嗪哌酯（上海思富药业公司）、思梦还（广东顺峰药业）、三辰（山东齐鲁制药）、金盟（吉林制药股份有限公司）、佐匹克隆（上海华氏制药有限公司）、奥贝舒欣（加拿大奥贝泰克制药有限公司）、奥贝舒欣（加拿大奥贝泰克制药有限公司）

药物类别

·非苯二氮卓类镇静催眠药；GABA-A/苯二氮卓受体α₁剪接体选择性激动剂

常用治疗适应证（粗体字表示已被FDA批准）

·短期治疗失眠

作用机制

·佐匹克隆激动α₁亚单位上的苯二氮卓(BZD)受体，引起镇静／催眠、遗忘和抗抽搐效应；激动α₂亚单位上的BZD受体，抗焦虑；激动α₃亚单位上的BZD受体，损害操作；激动α₄亚单位上的BZD受体不明显，故撤药症状不明显；激动α₆亚单位上的BZD受体不明显，故眼球震颤不明显。

·通过作用于GABA调节通道，增加氯化物的传导

·抑制睡眠中枢从而产生镇静催眠作用

起效时间

·通常小于1小时

功效

佐匹克隆可改善睡眠连续性，不抑制慢波睡眠和快速眼动睡眠．Wiegand等(2001)组织811名私人开业医生参加其药物监测，评价了2416例服佐匹克隆的入睡困难和睡眠维持困难病人，结果发现，佐匹克隆治疗各种失眠有效，主观睡眠持续时间平均延长2小时。

佐匹克隆的催眠效应类似BZDs，但对正常睡眠结构破坏较少，精神运动性和记忆损害较小，停药时反跳性失眠和撤药症状少。

如果有效

·改善睡眠质量

·增加总体睡眠时间，减少夜间觉醒次数

如果无效

·如果7～10天后失眠仍未改善，提示可能存在原发的精神或躯体疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或腿不宁综合征，这将需要进行独立的临床评估

·增加剂量

·改善睡眠卫生

·换药

对于部分有效或难治性患者，最佳的增效策略

·通常最好换用另一种药物

·曲唑酮

·具有抗组胺作用的药物（如苯海拉明）

催眠应用

1．脑缺血引起的失眠：脑缺血引起的失眠先静脉注射扩血管药治疗，如无效，可用扎来普隆、唑吡坦或佐匹克隆治疗。别用咪达唑仑，咪达唑仑对大脑血流有不良影响。

2．比劳拉西泮的催眠效应无显著差异：Li Pi Shan等(2004)给18例脑外伤和中风病人（20～78岁）双盲交叉必要时睡前服劳拉西泮0.5～1.0 mg或佐匹克隆3.75～7.5 mg，治疗7天，两药在持续睡眠时间或主观睡眠测定方面无显著差异。

3．比褪黑激素的入睡作用相等：30例空勤人员执行三次飞越大西洋任务，在中转站时体内生物钟处于下午5点钟，此时体内温度最高，最不易入睡，Paul等(2004)给他们依次服安慰剂、持续释放的褪黑激素2mg或佐匹克隆7.5 mg，结果褪黑激素或佐匹克隆比安慰剂入睡快，睡眠多，夜醒次数少，醒来持续时间短，佐匹克隆7.5 mg与褪黑激素2mg的促进入睡作用相等。

4．比认知行为治疗的慢渡睡眠时间短：在挪威，Siverisen等(2006)给46例成年和老年慢性原发性失眠病人分别用认知行为治疗(N=18)、佐匹克隆7.5 mg/d(N=16)或安慰剂(N=12)，治疗6周，随访6个月，结果认知行为治疗的睡眠功效由81%升至90%，而佐匹克隆的睡眠功效维持在82%不变，认知行为治疗比佐匹克隆的慢波睡眠时间长，觉醒短。

抗焦虑效应

Furuse(2002)将117例手术前病人随机分配入佐一佐组(N=16，手术前夜服佐匹克隆7.5 mg，术前2小时再服佐匹克隆7.5mg)、佐一咪组(N=18，手术前夜服佐匹克隆7.5 mg，术前1小时肌内注射咪达唑仑0. 05 mg/kg)，佐组(N=18，手术前2小时服佐匹克隆7.5mg)和咪组(N=24，手术前1小时肌内注射咪达唑仑0.05 mg/kg)，每次用药前后评价状态-素质焦虑问卷，结果佐匹克隆显著降低焦虑分，而肌内注射咪达唑仑则不降低焦虑分，故口服佐匹克隆比肌内注射咪达唑仑明显改善术前焦虑。

不良反应

药物导致不良反应的机制

★损害记忆和心境

1．残余镇静：苯二氮草类药物（BZDs：氟西泮、硝西泮和氟硝西泮）>佐匹克隆>唑吡坦>扎来普隆：BZDs和佐匹克隆次日思睡，而唑吡坦或扎来普隆次日无明显思睡。其中扎来普隆比唑吡坦的残余镇静效应还要短。

2．损害记忆：佐匹克隆的代谢物S-去甲佐匹克隆抑制N-甲基-D-天门冬氨酸受体的兴奋，损害记忆功能。Isawa等(2000)给健康男性成人双盲交叉服佐匹克隆7.5 mg、唑吡坦10 mg和安慰剂，绪果发现，佐匹克隆、唑吡坦无逆行性遗忘证据，但稍损害编码能力，因为服药后列表回忆的单词量减少。

3．诱发抑郁：美国食品药品管理局资料表明，现代催眠药增加抑郁症的发生率。故当有抑郁症危险性时，应避免服催眠药，选择镇静性抗抑郁药。

★损害精神运动性

． 1．运动减少：Denise等(2003)给33例健康受试者于晚10点半到11点半双盲交叉服佐匹克隆7.5 mg、唑吡坦10 mg、氟硝西泮1mg和安慰剂，结果发现，佐匹克隆、唑吡坦和氟硝西泮显著减少当夜运动，三药减少程度相当。

2．平衡损害：Allain等(2003)给48倒老年健康志愿者（65岁以上）夜服唑吡坦5 mg、佐匹克隆3.75 mg、美达西泮1mg和安慰剂，结果三药均比安慰剂增加躯体摇摆性（平衡仪的睁、闭眼面积增大），这种增加在服唑吡坦5小时后消失，服美达西泮和佐匹克隆8小时后消失，提示佐匹克隆损害平衡的持续时间比唑吡坦长。

3．操作损害：服扎来普隆20 mg后1小时，服唑毗坦10 mg后5小时，服佐匹克隆7.5 mg后10小时，仍显著损害操作和认知功能。Z-字催眠药损害驾驶能力佐匹克隆7.5 mg>唑吡坦10 mg>扎来普隆20 mg。

·急性间质性肾炎：Hussain等(2003)报告l例躯体健康的年轻男性，服佐匹克隆后出现无尿性急性肾功能衰竭，需要血液透析，肾活检提示为急性间质性肾炎，肾间质有明显的嗜酸细胞浸润，停服佐匹克隆和加服皮质类固醇后，肾功能正常化。

·在服佐匹克隆期间，睡眠期张口呼吸可引起口干(40%)；睡眠过多可引起头痛；皮质抑制伴皮质下脱抑制可引起恐惧、好斗和神经质。

·佐匹克隆是种活性S异构体和无活性R异构体的混合物，对佐匹克隆长期应用的研究较少，但是对佐匹克隆活性异构体的长期研究提示没有明显的耐受性或依赖性。

值得注意的不良反应

·镇静作用

·头晕、共济失调

·与剂量相关的健忘

·过度兴奋、神经过敏

·口干、食欲不振、便秘、口苦

·视觉受损

危及生命或危险的不良反应

·可出现呼吸抑制，尤其是过量合用其他中枢神经系统抑制剂时

·罕见血管性水肿

体重增加

☆罕见

镇静

★★★★常见

如何处理不良反应

·观察

·为避免出现记忆障碍，只在计划整宿睡眠时，服用佐匹克隆

·减少药物用量

·换用更短效地镇静催眠药

·若出现严重或危及生命的不良反应，可给予氟马西尼治疗

处理不良反应，最佳的加药策略

·许多不良反应不能通过给药而达到改善

剂量和用法

常用剂量范围

·7.5mg/d，睡前服用

·呼吸功能不全者睡前服3. 75 mg

剂型

·速释剂型，每片7.5mg

使用注意事项

·处方量通常不超过1个月

·随着治疗剂量增加和服用时间延长，产生依赖性的风险也会增加

·与苯二氮卓类催眠药相比，选择性α₁非苯二氮卓类催眠药较少引起药物耐受性或依赖性

过量

·有可能致死；可能出现笨拙、情绪改变、镇静作用、虚弱、呼吸困难、意识丧失

·Reith等(2003)分析新西兰2001年的200例中毒死亡者，发现佐匹克隆致死毒性的程度与BZDs无显著差异。Fung等(2008)报告2例佐匹克隆中毒引起的高铁血红蛋白血症病人。1例为43岁女性，服佐匹克隆7.5 mg×100片，服后16小时取血，血样呈黑褐色，血液高铁血红蛋白达23. 8%，用亚甲蓝1mg/kg治疗两次，第二次用后不久，高铁血红蛋白降至3. 6%。另1例为30岁女性，服佐匹克隆7.5mg×150～200片，服后52小时，血液高铁血红蛋白为5. 2%，对症处理后恢复。这种延迟性高铁血红蛋白血症可能是与N-氧化-佐匹克隆形成过多有关。

长期使用

·通常使用不超过4周

成瘾性

·成瘾潜力：成瘾率BZDs>佐匹克隆>唑吡坦>扎来普隆。既往有药物／酒精滥用、精神疾病或躯体疾病的病人易感佐匹克隆依赖，甚至滥用。在都柏林和挪威，Bramness等(1999)给101例服佐匹克隆的驾驶员检测血药浓度，60%的驾驶员佐匹克隆血药浓度高于服治疗量的相应浓度，80%的高于服治疗量8小时后的相应血药浓度，多数驾驶员血中的非法药物、有滥用潜力的处方药物或酒精呈阳性结果。

·戒断性谵妄：Wong等(2005)报告1例充血性心力衰竭的住院老年女性，突然撒除佐匹克隆后出现谵妄，复用低剂量佐匹克隆，谵妄缓解。

·原发性滥用：Kahlert等(2001)报告1例59岁女性，无精神活性物质滥用和精神障碍史，过去3年间服佐匹克隆逐渐增量，最后增至150 mg／d (20片/d)，剂量增加与欣快相关联，有疲劳和健康感，除轻度注意缺陷和轻度抑郁心境外，无其他不适。佐匹克隆撤除后，出现内在的坐立不安、精神运动性激越、含糊的腹痛和高血压。加服安定，以后再逐渐停安定，这些症状消退。

如何停药

·停药后首夜可能出现反跳性失眠

·用药数周后，应逐渐减药以降低出现撤药反应的机会

药代动力学

·吸收和分布：口服佐匹克隆1～2小时达峰浓度，生物利用度70%，血浆结合率45%。

·佐匹克隆主要经肝脏3A4酶代谢为N-去甲-佐匹克隆和N-氧化-佐匹克隆，次要经2C8酶代谢为N-去甲-佐匹克隆，故轻、中度肝损害者服佐匹克隆应减量，肝硬化者剂量宜小，严重肝功能不全者禁服佐匹克隆。

·清除半衰期：佐匹克隆（t_1/2 =5小时）相对于扎来普隆（t_l/2=l小时），更适合于睡眠维持障碍。

药物相互作用

★增加佐匹克隆血浓度的药物

1．萘法唑酮：佐匹克隆经肝脏3A4(主要)、1A2、2C9（次要）、2C8(次要）酶代谢，萘法唑酮重度抑制3A4酶，从而抑制佐匹克隆代谢，增加佐匹克隆血浓度和效应。相反，萘法唑酮撤除后，佐匹克睦代谢不再被抑制，代谢加速，佐匹克隆血浓度大幅下降。Aldennan等( 2001)报告1例86岁的白人女性，因抑郁症而服萘法唑酮，因失眠而服佐匹克隆，次晨思睡，在萘法唑酮服用间和撤除后分别测定服佐匹克隆8小时后的血浓度，结果发现，佐匹克隆的S-对映体血浓度由107µg/L降至16.9 µg/L，R-对映体右佐匹克隆血浓度由20.6µg/L降至1.45 µg/L，只有右佐匹克隆才有催眠活性。

2．酮康唑和伊曲康唑：佐匹克隆主要经3A4酶代谢，酮康唑(1µM)和伊曲康唑(8µM)重度抑制3A4酶，理论上抑制佐匹克隆代谢，增加佐匹克隆血浓度，实际上，这两种药降低佐匹克隆对映体清除率65%～95%，增加镇静效应，此时佐匹克隆应减量。

3．红霉素和西咪替丁：佐匹克隆主要经3A4酶代谢，红霉素和西咪替丁抑制3A4酶，从而抑制佐匹克隆代谢，增加佐匹克隆血浓度，故当佐匹克隆联合这两种药物时，佐匹克隆应减量。

4．中枢神经抑制药增加佐匹克隆的镇静性：当其他中枢神经抑制药与佐匹克隆联用时，可增加其填静效应，如当BZDs联合佐匹克隆时，相当于GABA_A受体激动剂增量，一旦中断，则戒断综合征机率增加。

5．吉非罗齐不影响佐匹克隆血浓度：佐匹克隆次要经2C8酶代谢，吉非罗齐（降血脂药）抑制2C8酶，理论上部分抑佐匹克隆代谢，轻度增加佐匹克隆血浓度。Tornio等(2006)给10例健康志愿者服吉非罗齐或安慰剂一日2次，治疗第三天，加服佐匹克隆7.5 mg，结果吉非罗齐不影响佐匹克隆药动学参数。

★降低佐匹克隆血浓度的药物

1．利福平降低佐匹克隆效应：佐匹克隆主要经3A4酶代谢，利福平重度诱导3A4酶，加速佐匹克隆代谢，降低其镇静效应，此时佐匹克隆应增量。

其他警告和注意事项

·失眠可能仅仅是原发疾病的一个症状，而自身不是原发疾病

·某些患者可表现出异常的思维或行为改变，这与其他中枢神经系统抑制剂的作用类似（如，抑制作用或脱抑制作用）

·某些抑郁患者可出现自杀观念加重

·呼吸功能受损或阻塞性睡眠呼吸暂停的患者应格外慎用

·只在临睡前服药

·镇静性催眠药物使用罕见诱发血管性水肿，如果累及咽喉、声带和喉头，可能引起致命性的呼吸遭阻塞，因此如果发生了血管性水肿，应该停止治疗

·已经有报道服用镇静性催眠药物的患者发生睡眠中驾驶阻及其他复杂行为，如进食、准备食物、打电话

禁用

·重症肌无力患者

·严重呼吸功能障碍患者：包括严重睡眠窒息、严重呼吸困难或胸部疾病；

·严重的肝肾功能不全

·与酒精同时服用

·15岁以下儿童、哺乳期妇女。

·卒中患者

·对佐匹克隆过敏者

特殊人群

肾功能损害患者

·血浆浓度增加

·需要低剂量

肝功能损害患者

·血浆浓度增加

·推荐剂量为3.75mg

心功能损害患者

·可能不需要调整剂量

老年人

·可能对不良反应更为敏感

·65岁以上老人失眠要排除躯体疾病和药源性失眠，然后再用佐匹克隆

·推荐初始剂量3.75mg睡前服，根据需要如果能够耐受，可以增加到常见成人剂量

儿童和青少年

·安全性及疗效尚不明确

·在儿童／青少年中的长期疗效未知

·通常选用低剂量并密切监测

妊娠

·风险分类为C（一些动物研究显示有不良反应；无人体对照研究）：Diav-Citrin等(1999)前瞻性观察和随访40例妊娠期服佐匹克隆的妇女，比较对照组发现，佐匹克隆组的重性致畸率与对照组无显著差异[0/31(0%)：1/37(2. 7%)]。

·母亲在怀孕期间服用镇静药物，婴儿可能出现撤药症状

·有报道指出，母亲在孕期服用镇静催眠药后新生儿出现肌肉松弛

哺乳

·在母乳中该药物浓度较高

·建议停药或非母乳喂养

精神药理学特点

可能的优势

·能够用于需要长期治疗的患者

可能的不足

·价格较其他镇静催眠药物昂贵

主要靶向症状

·入睡时间

·整体睡眠时间

·夜间觉醒

要点

·因其起效快速、作用时间短、安全性高，佐匹克隆优于苯二氮卓类药物

·佐匹克隆不是易引起依赖性的药物，至少在没有药物滥用史的患者中是这样的

·自身不是苯二氮卓类药物，但与苯二氮卓类受体结合

·与其他镇静催眠药相比，后遗效应较少

·佐匹克隆的活性对映异构体——艾司佐匹克隆已获得美国食品与药品管理局批准

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