谷氨酸及其受体:大脑衰退的根源之一

(一)谷氨酸的分布、合成及代谢

谷氨酸(glutamate,Glu)是中枢兴奋性神经递质,存在于中枢神经系统的所有神经元,大脑皮质含量最高。由于谷氨酸不能通过血脑屏障,故中枢内的谷氨酸来源于脑内能量代谢的三羧酸循环,由谷氨酰胺脱氨生成,或由α-酮戊二酸通过转氨基作用生成。与突触后膜受体结合发挥作用后,大部分被胶质细胞摄取,在谷氨酰胺合成酶的作用下形成谷氨酰胺,后者仍可变为谷氨酸,形成神经元和胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”。

(二)谷氨酸受体及其亚型

谷氨酸是一种兴奋性神经递质,中度激动其受体可兴奋神经元,改善认知功能;过度激动则破坏神经元,引起痴呆。谷氨酸受体包括离子型受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)两大类。

1.离子型谷氨酸受体 根据对不同激动剂的选择性可分为三种亚型:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-mcthyl-4-isoxazole propionicacid,AMPA)受体和红藻氨酸盐(kainate,KA)受体。这三类受体均属配体门控离子通道受体。离子型谷氨酸受体参与兴奋性突触传递,神经元的可塑性过程和神经毒性过程。其中NMDA受体与兴奋性神经毒性和学习记忆行为密切相关。

激动谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体效应:

(1)改善认知 谷氨酸受体能刺激神经生长、突触发生和成熟。海马和大脑皮质的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体特别多,激动时促进学习和记忆。短期用氯氮平增加前额皮质的谷氨酸和多巴胺水平,改善注意和言语流畅性。在阿尔茨海默病的晚期阶段,中度激活谷氨酸,能改善认知功能。

(2)引起痴呆 按照谷氨酸中毒假说,谷氨酸过度兴奋NMDA受体时,可致神经元死亡,信号与噪音的比值下降,损害认知,NMDA受体拮抗剂苯环乙哌啶和地佐环平(MK801)已用于研究神经变性的预防,但能损害动物的学习能力。

盐酸美金刚是一种低至中度NMDA受体拮抗剂,最近发表美金刚治疗中至重度阿尔茨海默病的双盲、安慰剂对照研究,252例病人随机分配服美金刚或安慰剂,181例病人完成了28周研究。结果发现,美金刚组比安慰剂组有效,不良反应有激越、失眠、尿失禁和尿路感染。Tariot等最近报告,美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中至重度阿尔茨海默病有效。

(3)致焦虑 在大鼠中使用非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801,结果发现,MK-801(0.025~0.1 mg/kg)有抗焦虑作用。反过来,拟NMDA受体可能致焦虑。

(4)致抑郁Berman等在安慰剂对照、双盲试验中给7例重性抑郁发作病人静脉用NMDA受体拮抗剂开他敏0.5 mg/kg或盐水治疗,结果发现,开他敏组的汉密尔顿抑郁量表分值72小时内就显著改善。Skolnick回顾了几个研究也证明:NMDA拮抗剂是抗抑郁药。反过来,激动NMDA受体可能致抑郁。

(5)致躁狂 谷氨酸为兴奋性氨基酸,高度兴奋引起神经元点燃,可能与躁狂发作相关联。证据是拉莫三嗪阻断钠通道,从而抑制谷氨酸释放,临床上已证实能治疗躁狂发作。锂短期治疗能抑制谷氨酸回收,长期治疗则增加谷氨酸回收,降低突触间隙谷氨酸水平,抗躁狂。

(6)致迟发性运动障碍 典型抗精神病药阻断D2受体,引起皮质-纹状体谷氨酸通路活性增强,增加谷氨酸释放,其中氟哌啶醇能增加纹状体谷氨酸浓度达5倍,激动NMDA受体,过度激动能破坏神经元,导致多巴胺能突触前膜的孔隙增大,多巴胺释放增加,引起迟发性运动障碍。

拉莫三嗪抑制谷氨酸释放,对神经起保护性作用。锂长期治疗促进谷氨酸回收,对神经也起保护性作用。理论上讲,这两种药物预防迟发性运动障碍应有效,但尚待临床验证。

(7)致癫痫 可卡因抑制GABAA受体功能,阻断多巴胺和谷氨酸回收,促进多巴胺和谷氨酸释放,增加癫痫发作可能性。动物反复暴露可卡因,可降低癫痫发作阀。

2.代谢型谷氨酸受体 代谢型受体属G蛋白偶联受体家族。通过G蛋白与不同的第二信使系统偶联,改变胞内第二信使的浓度,触发较缓慢的生物学效应。现已至少克隆出8种亚型:mGluR,~mGluR.。代谢型谷氨酸受体参与调节神经元的兴奋性和调节谷氨酸能神经功能。

(三)谷氨酸及其受体与精神药物

谷氨酸与脑功能有广泛的联系。近年来已经阐明,在海马中谷氨酸对记忆形成有重要作用,谷氨酸受体与海马的长时程增强(long-term potentiation,LTP)有密切联系。阿尔茨海默病患者脑内存在谷氨酸能神经的异常。

谷氨酸受体过度激活可产生兴奋性神经毒性作用,导致细胞损伤和死亡。在许多神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)的发病机制中,兴奋毒性可能是造成神经元死亡的最后通路。NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚(memantine)是FDA批准的第一个用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物,主要通过作用于脑内的谷氨酸系统,对抗谷氨酸的兴奋毒性,起到神经保护作用,从而改善学习和记忆。

最近有学者提出精神分裂症的“谷氨酸学说”,认为NMDA受体介导的神经传递异常是精神分裂症的主要机制之一。患者脑脊液内谷氨酸含量明显降低,而某些脑区谷氨酸受体(主要是KA受体)增加,这可能是谷氨酸能神经功能低下导致的代偿反应。研究发现NMDA受体的拮抗剂苯环己哌啶(PCP)和氯胺酮能够诱导健康人出现类精神分裂症症状,并恶化精神分裂症患者的精神症状,故推测NMDA受体激动剂可能用于精神分裂症的治疗。由于直接兴奋NMDA受体具有神经毒作用,所以目前临床试验的靶点是NMDA受体复合物的士的宁脱敏甘氨酸位点。长期服用抗精神病药引起的迟发性运动障碍也有谷氨酸的参与。

癫痫患者脑内也有谷氨酸能神经的异常。NMDA受体的特异性阻断剂能够明显阻断点燃模型的癫痫发作。而AMPA受体阻断剂不仅能抑制癫痫发作的持续,还对癫痫发作中的痉挛有明显的抑制作用。

脑缺血引起的兴奋性毒性可通过调节突触前神经末梢的代谢型谷氨酸受体来改善,拉莫三嗪和锂盐可能分别通过抑制谷氨酸释放和促进谷氨酸回收发挥抗躁狂作用。

综上所述,谷氨酸不仅参与兴奋性突触传递,参与学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发育,而且在一些疾病(如脑缺血、精神分裂症、癫痫和神经退行性疾病等)的发病机制中起重要作用。因此,谷氨酸受体尤其是NMDA受体,已经成为许多药物研发的靶标,为寻找治疗相关疾病的新药提供了新的线索。


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