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风湿性疾病是一类病因多样、病理复杂的疾病，种类繁多，最常见的是自身免疫性疾病。风湿性疾病的致残率很高，不仅危害患者的健康，还会增加社会的经济负担。有相当比例的风湿性疾病患者同时伴发骨质疏松，需要采取针对性的治疗措施。近年的研究发现，活性维生素Ｄ（VitD）在风湿性疾病的治疗中，不仅具有增强骨代谢的作用，同时还具有免疫调节等骨骼外的综合治疗作用。活性VitD可通过促进成骨来提高患者的骨密度，从而减少骨折的发生。
活性VitD可增加风湿性疾病患者骨代谢
风湿性疾病进展、糖皮质激素等药物的应用、高龄、性别等多种因素均可导致骨吸收与骨形成的平衡被打破，从而使骨质疏松的发生率明显升高。
在类风湿关节炎患者中，疾病严重程度与活性VitD水平呈负相关，血活性VitD水平越高，C反应蛋白水平越低，表明疾病严重程度越低。系统性红斑狼疮患者的疾病活动度也与血活性VitD水平呈负相关。研究显示，狼疮性肾炎可减少VitD的羟化，从而降低血活性VitD的水平，导致骨质疏松。此外，炎症性肠病、克罗恩病、多发性硬化症等患者的血活性VitD水平也较低。由此可见，在风湿性疾病中，除糖皮质激素可导致骨质疏松外，疾病本身的进展使活性VitD水平降低，同样也使骨质疏松的发生风险升高。
针对风湿性疾病患者活性VitD的缺乏问题，补充活性VitD可以有效地促进肠钙吸收，改善糖皮质激素等药物应用引起的肠钙吸收障碍，提高患者的骨密度，从而有效防治糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）。阿法迪三（阿法骨化醇）是一种活性VitD，研究证实，其不仅通过增加能量和改善结构完整性来提高人体的肌肉力量，还可提高患者的骨密度，从而降低老年患者跌倒和骨折的发生率。目前，阿法迪三（阿法骨化醇）治疗风湿性疾病患者骨质疏松的效果已得到众多研究证实，并被临床广泛应用。
活性VitD还具有多重免疫调节作用
炎症因子在风湿性疾病患者骨质疏松的发生中起到了重要作用，也是风湿性疾病治疗的主要靶点。大量研究显示，活性VitD具有抗炎等免疫调节作用，该作用可体现在细胞免疫和体液免疫调节两个方面。活性VitD可促进机体产生免疫耐受性抗原呈递细胞（巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞），减少效应细胞（1型T辅助细胞、CD4细胞），增加抑制细胞（2型T辅助细胞、CD8细胞）。活性VitD对炎性介质的抑制作用包括：调节细胞因子表达，减少炎性细胞因子，如白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-a等的表达，增加抗炎细胞因子IL-4、IL-10、转化生长因子（TGF）-b等的表达。
指南推荐:阿尔法骨化醇是GIOP治疗的基础
随着免疫抑制剂的应用，风湿性疾病的治疗效果逐渐改善，患者对提高生命质量和减少药物不良反应的需求也随之增加。激素治疗风湿性疾病的最主要的不良反应就是GIOP。其发病的基本机制包括：
（１）激素使成骨细胞活性下降、破骨细胞活性增强，导致骨量丢失和骨质疏松；
（２）激素使肠钙吸收和尿钙重吸收减少；
（３）激素使患者肌力下降，导致骨折风险升高。由于阿法迪三（阿法骨化醇）可有效对抗上述发病机制，增加钙吸收，使骨矿化和骨修复的能力增加，从而进一步增强肌力。由于阿法迪三（阿法骨化醇）在临床方面积累了较多的循证医学证据，因此获得多个国家的指南推荐。
2001年美国风湿病学会（ACR）颁布了具有里程碑意义的GIOP诊治指南，该指南对GIOP的规范临床诊断与治疗行为起到了很好的指导作用。该指南指出，一项随机、安慰剂对照试验结果显示：阿法迪三（阿法骨化醇）（1μg/d）联合钙剂可以预防糖皮质激素引起的患者骨量丢失，且仅用钙剂是不够的，必须联合阿法迪三（阿法骨化醇）才能有效治疗GIOP。指南还列举了多项循证医学证据，例如多项随机对照研究显示，在长期应用糖皮质激素的风湿性疾病患者中，接受钙剂联合阿法迪三（阿法骨化醇）治疗者的骨量增加程度显著高于单用钙剂者。还有一项对9项研究的荟萃分析也显示，钙剂联合阿法迪三（阿法骨化醇）对预防骨密度降低起到了关键作用。基于大量的循证医学证据，该指南指出，钙剂联合阿法迪三（阿法骨化醇）治疗是防治GIOP的重要手段。
其后，2002年英国指南、2005年日本指南以及2007年欧洲指南的制定，均以2001年ACR指南为依据。随着人们对GIOP认识的提高以及GIOP治疗药物的增多，2010年ACR对2001版指南进行了更新。在治疗方面，新指南指出：
（１）多项研究证实，阿法迪三（阿法骨化醇）促进骨形成的作用优于普通VitD；
（２）建议应用血25（OH）D水平监测活性VitD的疗效，治疗GIOP的阿法迪三（阿法骨化醇）剂量应大于治疗原发性骨质疏松的药物剂量，推荐成人患者每天使用1μg阿法迪三（阿法骨化醇）；
（３）在大剂量糖皮质激素治疗的基础上，必须补充阿法迪三（阿法骨化醇）才能预防骨丢失。
2010版ACR指南再次加强了阿法迪三（阿法骨化醇）在GIOP治疗中的基础地位。2012年国际骨质疏松症基金会（IOF）与欧洲钙化组织协会（ECTS）关于GIOP的防治推荐意见提出，接受大剂量糖皮质激素（泼尼松≥30 mg/d）治疗的患者，若同时接受钙剂（405 mg/d）联合阿法迪三（阿法骨化醇）（1 μg/d）治疗，1年后患者的腰椎骨密度升高了0.39%，而仅接受钙剂治疗的患者，其腰椎骨密度下降了5.7%。在药物治疗GIOP证据等级中，阿法迪三（阿法骨化醇）对于改善椎体和髋骨骨密度属于A级证据。且在该推荐意见中，阿法迪三（阿法骨化醇）在预防与治疗GIOP应用方法方面没有区别。
小结
总之，风湿性疾病患者无论是否应用糖皮质激素，均可发生骨质疏松，炎症因子在其中起到了重要作用。对于风湿性疾病患者而言，更需要针对骨质疏松采取合理的治疗措施。活性VitD缺乏是引起风湿性疾病的重要因素，补充活性VitD对预防和治疗风湿性疾病具有重要意义。由于活性VitD除了调节骨质平衡外，还具有一定的免疫调节作用。因此，在风湿性疾病早期使用活性VitD，并适当增加剂量，有可能成为风湿性疾病的一种辅助治疗方法。
研究证实，阿法迪三（阿法骨化醇）不仅能够提高肌肉力量，还能显著降低老年患者跌倒和骨折的发生率，其治疗风湿性疾病患者骨质疏松的效果已得到众多研究证实。另外，激素治疗风湿性疾病的不良反应已引起学者们的关注，其中最主要的不良反应就是GIOP。基于大量的循证医学证据，多个国家的指南均推荐，钙剂联合阿法迪三（阿法骨化醇）治疗是防治GIOP的重要手段。
中华医学信息导报
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