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导读：被誉为过继性T细胞治疗之父的美国NCI（国立癌症研究所）SteveRosenberg教授，在最新一期《NEJM,Dec8,2016》上报道了通过肿瘤患者体内分离
被誉为过继性T细胞治疗之父的美国NCI（国立癌症研究所）Steve Rosenberg教授，在最新一期《NEJM, Dec 8, 2016》上报道了通过肿瘤患者体内分离的TIL靶向治疗KRAS突变的肺转移直肠癌成功案例。这项突破性临床研究成果也给处于探索之中的CAR-T治疗实体瘤带来了新的启发。
Rosenberg博士的研究意义及其亮点包括：
最常见的KARS G12D突变（胰腺癌中发生率为~45%、直肠癌中发生率为~13%），曾经是无法进行药物靶向治疗的突变点。而Rosenberg首次证实了TIL过继性细胞治疗能够靶向治疗含有这一突变的恶性肿瘤细胞；
进一步证实了肿瘤新生抗原作为过继性细胞治疗靶点的可行性和优势。在这项研究中，Rosenberg博士将分离自患者原代切除肿瘤中的TIL与得到验证的患者自身表达的肿瘤新生抗原多肽共培养，然后寻找具有免疫反应的TIL。只要TIL具有反应性，无论识别何种抗原多肽，就可进行过继性细胞治疗。在这项研究中，Rosenberg博士发现培养的患者CD8+ T细胞识别的是KARS G12D突变抗原多肽；
这项研究中被成功治疗的4095号患者，有10个肺癌转移灶。其中3个转移灶被手术取出后进行了全外显子测序，为上述的抗原新生多肽的确定提供了基础；
患者在进行了氟达拉滨和环磷酰胺预处理后，接受了单剂量（1.48 x 10e11 TIL，其中含有1.11 x 10e11 CD8+ T细胞）过继性细胞回输以及5次72万IU/Kg的IL-2给药。在40天随访时，剩余的7个转移灶全部消退、甚至消失，疗效评估为PR，并且维持了9个月；
细胞治疗后9个月时，有1个转移灶再次复发。检测发现这个肿瘤组织中递呈KARS G12D抗原多肽的编码HLA-C*08:02的等位基因中的一个拷贝丢失了。这一发现揭示了这一肿瘤组织实现免疫逃逸的机制。
这项研究也显示出了一些局限性，包括：
TIL治疗是HLA限制性的。在这个案例中，HLA-C*08:02限制性的T细胞获得了成功，但一方面肿瘤细胞下调或者丢失该基因导致了治疗逃逸，另一方面缺乏丰富的HLA-C*08:02限制性T细胞的患者则无法受益。这也是Rosenberg博士的临床试验中，入组的12名直肠癌转移患者，只有4095号这唯一的1名患者取得疗效；
在美国，大约8%的白人和11%的黑人其基因型是HLA-C*08:02。虽然这一基因型代表了相当一部分群体，但仍有大部分人群需要开发新的其它HLA限制性抗原多肽。
从Rosenberg博士的研究来看，反观CAR-T细胞治疗技术，可以发现CAR-T治疗实体瘤具有现实性和可能性。因为CAR-T治疗中的一大特点就是克服了HLA的限制，也克服了TIL制备的困难，毕竟临床上可以提供TIL的患者数量是十分有限的，特别是当患者经过了1、2线治疗后，大多已经没有可以手术的肿瘤组织了。当然，CAR-T面临的最大问题之一就是匮乏类似KARS突变的这类肿瘤特异性靶点，这是CAR-T治疗实体肿瘤中必须首先攻克的障碍。
来源：博生吉细胞治疗
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