爱华网二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为一类具有独特作用机制的 2 型糖尿病治疗药物，受到越来越多的重视，获国内外众多指南或共识的推荐。沙格列汀是一种常用的 DPP-4 抑制剂，近年开展了很多关于沙格列汀的研究，加深了人们对于沙格列汀的认识。现将沙格列汀的最新研究进展与读者共享。
沙格列汀在 2 型糖尿病患者中的临床疗效研究进展沙格列汀是一种选择性DPP-4抑制剂，可特异性抑制DPP-4 酶，减少胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)在体内的降解，从而升高内源性 GLP-1 和 GIP 水平，促进β细胞胰岛素的释放，并减少α细胞释放胰高血糖素，最终使血糖降低。大量证据表明，对 2 型糖尿病患者，沙格列汀不论单药使用，还是联合使用均可显著改善血糖状况。
1. 沙格列汀单药治疗的临床疗效
一项包括中国在内的4个亚洲国家的III期临床研究显示，未经药物治疗的2型糖尿病患者沙格列汀单药治疗24周后HbA1c降低显著优于安慰剂组(-0.84%对 0.34%，P<0.0001)，空腹血糖(FPG)降低也显著优于安慰剂组(-0.90mmol/L对-0.17mmol/L，P<0.0001)，餐后血糖的曲线下面积(PPG-AUC)的降低亦显著优于安慰剂组(-417对-235mmol·min/L)。该研究还显示，沙格列汀单药治疗HbA1c达标(HbA1c<7.0%)率也显著优于安慰剂组(45.8%对28.8%；P<0.0001)。国外的一些有关沙格列汀单药治疗2 型糖尿病的临床研究也观察到相似的疗效。
2. 沙格列汀联合治疗的临床疗效
(1)与二甲双胍联合治疗
国内外大量研究显示，沙格列汀与二甲双胍联合使用具有更好的降糖疗效，可显著提高血糖达标率。一项包括中国在内的亚洲 2型糖尿病患者的临床研究显示，在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，沙格列汀联合二甲双胍治疗后，疗效优于二甲双胍单药治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）自基线平均变化为-0.78% (P<0.0001)，且 HbA1c达标率更高(46.5% vs. 30.5%，P=0.0001) 。
(2) 与二甲双胍的固定剂量复方制剂
DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗具有作用机制互补、不增加不良反应等优点，因此，国内外诸多指南均推荐这两类药物的联合应用。沙格列汀与二甲双胍缓释剂复方制剂 Kombiglyze XR是首个被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的含有 DPP-4 抑制剂和二甲双胍缓释剂两种成分的复方制剂。一项国外临床试验显示，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，沙格列汀联合二甲双胍缓释剂降糖疗效优于最大剂量二甲双胍缓释片(2000 mg/d)，HbA1c自基线的平均降低幅度分别为-0.88%和-0.35% (P<0.0001)，且HbA1c的达标率更高(37.2% vs. 26.1%，P<0.05) 。在中国健康成年受试者进行的生物等效性研究中，沙格列汀/二甲双胍缓释剂固定复方制剂和分别给予沙格列汀、二甲双胍缓释剂具有生物等效性，且安全性良好。
(3)与磺脲类联合治疗
一项研究评估格列本脲单药治疗血糖控制不佳的患者中沙格列汀联合格列本脲治疗的疗效和安全性，结果显示，24 周后沙格列汀(5 mg/d)联合格列本脲(7.5 mg/d)治疗组患者的 HbA1c降低幅度显著优于最大剂量格列本脲(格列本脲逐步增量至15 mg)组( -0.64% vs.0.88%，P<0.0001)，FPG 降低幅度也是联合治疗组优于格列本脲单药组( -0.50 mmol/L vs.0.04 mmol/L，P=0.002)。该研究还显示，联合治疗组 PPG-AUC 降低幅度亦优于格列本脲单药组( -278 mmol·min/L vs. 66 mmol·min/L，P<0.0001) 。
(4)与噻唑烷二酮类联合治疗
一项研究评估单用噻唑烷二酮类药物(包括罗格列酮和吡格列酮)血糖控制不佳的患者，加用沙格列汀后的疗效。结果显示，治疗76周后，沙格列汀和噻唑烷二酮联合治疗组较安慰剂联合噻唑烷二酮治疗组HbA1c降低更显著( -1.09% vs. -0.20%，P<0.0001)，且 HbA1c达标率更高(41.3% vs. 24.4% )。
(5) 与胰岛素联合治疗
一项研究评估在单用胰岛素或胰岛素联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，加用沙格列汀 5 mg/d治疗的有效性。研究结果显示，24 周后沙格列汀联合胰岛素治疗组患者的HbA1c降幅更显著( -0.73% vs. -0.32%，P<0.0001)，PPG-AUC 亦是联合治疗组优于未用沙格列汀组( -252.69 vs. -39.93 mmol·min/L，P=0. 0011)，两组患者 FPG降低幅度相似 ( -0.6 vs.-0.34 mmol/L，P=0.3958)。此外，HbA1c达标(HbA1c<7.0% )率在沙格列汀联合胰岛素治疗组中为 17.3% ，对照组为 6.7% (P>0.05)。此外，在中国人群中进行的多项研究也显示，沙格列汀与胰岛素联合治疗可显著改善 2 型糖尿病患者的血糖水平，对餐后血糖的控制效果更明显; 同时还可以减少胰岛素用量。
3. 沙格列汀与其他药物的比较研究
一项研究比较了格列吡嗪或沙格列汀联合二甲双胍治疗的疗效，结果显示，沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，HbA1c自基线的平均变化分别为-0.74% 和-0.80% (P>0.05)。
一项随机、双盲的对照研究纳入了 180 例二甲双胍单药控制不佳的 2 型糖尿病患者，随机接受沙格列汀(5 mg/d，n=90)或阿卡波糖(50 mg tid，n=90)治疗，21 周后沙格列汀组较阿卡波糖组降糖疗效更优，HbA1c自基线降低幅度分别为-0.97% 和-0.82% (P<0.05)。 此外，沙格列汀降低餐后 2 h 血糖(2 h PG)较阿卡波糖更优，2 h PG 降低幅度分别为-2.6 mmol/L 和-2. 2 mmol/L(P<0.05)。
DPP-4抑制剂沙格列汀由于其独特的作用机制，不论是单独使用，还是与其他降糖药物联合应用均可显著降低血糖，其对餐后高血糖均有良好的控制作用，考虑到我国 2 型糖尿病患者餐后高血糖较西方患者更为显著，从这个角度看它尤有价值。沙格列汀也能有效降低空腹血糖和 HbA1c。近年的临床研究显示沙格列汀不增加心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中的主要心血管复合终点发生风险，在胰腺、肝、肾等方面也具有良好的安全性，且不增加低血糖风险。沙格列汀这种有效降糖、不增加低血糖风险、安全性好的“三角优势”可以满足治疗需求，是临床上2型糖尿病患者的理想选择，具体使用请参考药物说明书。
该文献更详细全文已发表于《中华内分泌代谢杂志》2015年7月第31卷第7期Chin J Endocrinol Metab, July 2015, Vol. 31, No. 7
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责任编辑：张开平
