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强调针对不同个体定制个性化治疗方案,其推行需要精准疾病模型的建立。人类干细胞因其具有多能性而成为体外不同类型的成体细胞和器官小体的潜在来源,其强增殖能力保证了充足原材料用于科研分析和大规模药物筛选。
基因组编辑技术(尤其是CRISPR/Cas9技术)的快速发展使得在人多能干细胞和成体干细胞中进行高效基因组编辑成为可能。两者的有效结合能建立起针对不同遗传致病背景的“个性化”疾病模型,有利于深入解析不同遗传突变的致病机制和开发高针对性的精准医疗方案。
中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的研究人员对基因组编辑技术在人类干细胞中的应用以及利用干细胞疾病模型模拟罕见病和肿瘤发生的研究进行了综述。
2015年初随着美国总统奥巴马宣布开展实施精准医疗计划(Precision medicine initiative)，精准医疗立刻引起国内外各界的高度关注，其基本概念是根据个体不同遗传背景和健康状态制定个体化的疾病预防和治疗方案。
精准医疗的实现需要大规模基因组测序支持，同时也需要有效的实验和药物筛选平台的建立，后者将有助于对遗传测序数据的深入解析，和针对不同致病遗传背景的个性化治疗方案研发。
基因组编辑技术(Genome editing technology) 结合人多能干细胞(Human pluripotent stem cells, hPSCs)以及成体干细胞生物学，提供了一个独特的实验平台体系，可用于建立“个性化”疾病模型供遗传突变分析和大规模药物筛选。
目前，常用的基因组编辑技术主要包括锌指核酸酶(Zinc finger nucleases, ZFNs)、类转录激活因子效应物核酸酶(Transcription activator-like effector nucleases, TALENs)和成簇规律间隔短回文重复序列系统(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins, CRISPR/Cas)。相比ZFN和TALEN，CRISPR技术由于载体构建简单、靶向位点选择灵活、靶向效率更高，被广泛用于各类细胞和模式动物的基因组编辑。
在模拟人类疾病方面，人多能干细胞和成体干细胞由于自身干细胞特性具有一些明显优势：
(1)拥有人类基因组，结合基因组编辑技术，可用于精确模拟人类疾病遗传背景;
(2)具有多能性，在外界合适的诱导条件下，可以定向分化为各种体细胞类型和类器官小体(Organoids)，并且一定程度上体外分化过程能反应体内正常发育过程，可用于观察疾病发生的中间状态;
(3)具有无限增殖和自我更新能力，同时区别于各种转化细胞系，具有正常核型，提供了大量更符合生理状态的细胞用于研究和药物筛选。“个性化”疾病模型的建立有助于深入解析不同遗传突变的致病机制和开发高针对性的精准医疗方案。
这篇文章对基因组编辑技术在人类干细胞中的应用以及利用干细胞疾病模型模拟罕见病和肿瘤发生的研究展开综述。文章指出，精确疾病模型的建立在疾病机理探究和新的治疗方案开发过程中至关重要。
基因组编辑技术和多能干细胞结合建立的干细胞疾病模型，为疾病研究提供了一个全新的研究平台，能在人的特定遗传背景下(相对小鼠等其他模式生物)，在更切合生理状态的正常细胞体系中(相对其他各种转化细胞系)，更加精确的再现人类疾病的发生过程。
随着各种干细胞体外分化平台的建立和成熟，体外培养体系的优化，基因组编辑技术的进一步发展，针对不同遗传致病背景的干细胞“个性化”疾病模型将为精准医疗提供独特的研发平台，助力于新的更具针对性的药物开发。
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