爱华网生物医药 商业 徐海燕 2012-10-24 15:09:14无论是否有防癌、抗癌的功效，这个有效成分非常简单的小药丸已经在过去的一百多年中给我们足够多的惊喜。【作者简介】徐海燕是北京大学生物化学学士，美国哥伦比亚大学遗传学博士，现就职于跨国制药公司，从事新药研发工作。 今年3月21日，牛津大学彼得?罗斯维尔教授（Peter M. Rothwell）带领的研究团队在《柳叶刀》杂志线上版上发表了两篇关于阿司匹林抗癌研究的论文，再次燃起了人们对百年老药阿司匹林的热情。 彼得?罗斯维尔教授（Peter M. Rothwell）在《柳叶刀》杂志上发表论文，指出阿司匹林可降低癌症风险。（图片来源：《柳叶刀》网站） 他们2010年就曾在《柳叶刀》发表文章，称每天服用阿司匹林在8-10年后能降低患结肠癌的风险。在最近的研究中，他们将研究范围扩大到其他癌症，综合61组随访数据进行了统合分析（meta analysis），并得出结论：长期服用低剂量阿司匹林不但能够在3年后使癌症发生率降低12%，还能使癌症导致的死亡率降低15%（每日300毫克以上剂量在3年后见效，每日300毫克以下剂量则在五年后见效）。在已患癌症的人中，它还能帮助防止癌症扩散。 那么，在癌症发生率居高不下的今天，我们是不是都应该去服用阿司匹林来抗癌呢？且慢，学界内部还存在许多不同的声音。 首先，罗斯维尔教授的论文有一个无法避免的问题：他们所采用的随访数据中并没有包含癌症筛检和防治手段的设计，因为这些实验原先的目的只是研究阿司匹林对心血管疾病的影响。缺乏这些数据可能会造成实验结果的偏差。 另一个强有力的反对证据来自史上规模最大，延续时间最长的两组包含癌症数据的随访研究：由美国国家心肺血液研究所与国家癌症研究所共同资助的“女性健康研究”和“医生健康研究”。在“女性健康研究”中，19934名女性医务工作者连续十年隔日服用100毫克阿司匹林，另外19942名女性则为对照组，以同样频率服用安慰剂。“医生健康研究”中的11037名男性医师则连续五年隔日服用325毫克阿司匹林，另外11034名男性医师则服用阿司匹林安慰剂。两项研究跟踪随访时间均超过十年，却并未发现阿司匹林有任何抗癌优势。罗斯维尔教授提出，这可能说明隔日服用阿司匹林的效果不如每日坚持服用，但这个理由并不完全令人信服。 阿司匹林与乙酰水杨酸 “阿司匹林”这个名字源自它的唯一有效成分，乙酰水杨酸的德语名字Acetylspirs?ure。 乙酰水杨酸的分子结构极其简单（见图），却历经百年风雨，畅销至今。 与乙酰水杨酸相关的历史可以追溯到古希腊，当时的名医希波克拉底已经开始用柳树皮为病人缓解疼痛。但直到1828年，意大利化学家约瑟夫?布希纳（Joseph Buchner）才首次提取出柳树皮中的有效成分水杨苷（salicin）。1838年，另一位意大利化学家拉菲里?皮利亚（Raffaele Piria）从柳树皮中提取出了效力更强的水杨酸（salicylic acid），从此被广泛应用于退烧止痛，但因其强烈的副作用，始终未能更上一层楼，直到乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid，简称ASA）有效合成后，才迅速风靡全球。 这便将我们带入了阿司匹林历史上最有名的一桩公案：乙酰水杨酸的合成以及阿司匹林的问世究竟应该归功于谁？根据拜耳公司的官方说法，化学家菲利克斯?霍夫曼（Felix Hoffman）为了改善父亲服用水杨酸钠治疗关节炎造成的严重不适，根据学术界的研究结果，找出了一种有效方法，首次合成了纯净并稳定的乙酰水杨酸。 然而拜耳公司当时的制药部门主管亚瑟?艾森格伦（Arthur Eichengrün）却在1949年发表文章，声称霍夫曼对乙酰水杨酸进行的工作完全来自他的授意，霍夫曼本人并不明白研究的意义。此文引起了激烈的争论，拜耳公司发表声明称，在公司记录中艾森格伦和霍夫曼当时职位相当，并无上下级关系，并且在艾森格伦1908年从拜耳离职之前一直未曾对阿司匹林功劳的归属产生异议，因此阿司匹林之父仍然应该是霍夫曼。 但是，从阿司匹林问世获得最大经济利益的人却既不是霍夫曼，也不是艾森格伦，而是耽误了阿司匹林问世两年之久的海因里希?德莱赛（Heinrich Dreser）。作为拜耳公司当时的药理学部门主管，德莱赛根据当时流行的说法，认为乙酰水杨酸可能对心脏造成损害，拒绝对乙酰水杨酸进行临床测试，转而测试霍夫曼合成的另一种药物：新型镇咳剂二乙酰吗啡，使之迅速上市，以取代有成瘾性的吗啡（而直到该药物上市之后，拜耳公司才发现它的成瘾性远远高于吗啡，这就是后来大名鼎鼎的海洛因）。经过艾森格伦的不懈努力，拜耳公司的研究部门主管卡尔?杜斯博格（Carl Duisberg）亲自过问此事，才促成了乙酰水杨酸的大型临床测试和阿司匹林的最终上市。在阿司匹林的历史上，不为艾森格伦留下一席之地，是相当不公平的。阿司匹林与拜耳不论功劳归属何在，阿司匹林对于拜耳公司的意义是毋庸置疑的。对于很多人来说，这两者就是同义词。1999年3月6日，阿司匹林商标注册一百年整的那一天，拜耳公司耗费了22500平方米的布料，将位于德国勒沃库森市的总部大楼包装为一个120米高的阿司匹林包装盒，一时传为盛事。同年，拜阿司匹林的销售额也创出历史新高，达到5.3亿欧元。其实这一百多年以来，阿司匹林与拜耳的关系也曾几经波折。作为一种只能通过医生和药房销售，不能直接对患者作宣传的药物，阿司匹林在德国无法申请专利。1898年，拜耳为阿司匹林在英国申请了专利，但于1905年被驳回。1899年，阿司匹林在美国的专利申请成功。在那些没有专利的国家，虽然拜耳拥有“阿司匹林”这个注册商标，但其他厂商仍然可以生产并销售乙酰水杨酸。为了强化阿司匹林与拜耳之间的关系，拜耳从最初的粉末转为印有公司标志的片剂。 第一次世界大战中，拜耳失去了在美国法国和大部分英联邦国家的商标所有权。美国于1917年对德宣战，随后收缴了拜耳在美国的全部财产，包括其专利权和商标权，并依照修改后的《与敌贸易法》对其进行了拍卖。一家名叫先灵的公司在拍卖中以530万美金获得了“阿司匹林”商标与“拜耳”商标，并在1920年与德国拜耳公司签订协议，得以在美国以拜耳名义销售阿司匹林。 或许最大的打击是在1921年，著名的“拜耳对联合药业商标侵权案”中，拜耳（即先灵公司）败诉，从此“阿司匹林”在美国成为所有乙酰水杨酸药物的统称，不再为任何人所有。1994年拜耳公司斥资10亿美金购入先灵公司成药部，从而可以重新开始在美国销售“拜耳阿司匹林”，但“阿司匹林”商标已经永无法再收回。 阿司匹林的新生 50年代末，对乙酰氨基酚类药物（泰诺、班纳杜）问世；60年代，布洛芬类药物也粉墨登场。它们都能够替代阿司匹林产生镇痛息热的疗效，但副作用要小得多，对于肠胃更加温和。阿司匹林的销量随之大幅下降，不再独霸镇痛药的舞台，这样的状况一直持续到80年代末。 新的转机来自于新的医疗应用。早在50年代，劳伦斯?克雷文（Lawrence Craven）就已观察到阿司匹林的抗凝血功能，但由于他没有进行安慰剂对照组实验，实验结果未能引起足够重视。60年代人们再次发现阿司匹林的抗凝血功能，并从70年代开始进行了真正的随机双盲实验，其中也包括了前文曾经提到的“医生健康研究”和“女性健康研究”。这些实验证明了长期服用阿司匹林的确能够有效预防心肌梗死及其他心脏疾病的发生，低剂量阿司匹林随后被批准用以防治心血管疾病，从此迎来了它的新生。 既能退热镇痛，又能防治心血管疾病，听起来真是风马牛不相及，好像骗人的“万能药”，可它却是真的，这是为什么呢？这还得从阿司匹林的作用原理说起，而这些原理在阿司匹林畅销世界的前几十年里一直不为人所知。人们普遍相信德莱赛所说的阿司匹林作用于中枢神经系统抑制疼痛，一直到1958年，英国科学家哈利?克里尔（Harry Collier）才用动物实验证明阿司匹林的作用与中枢神经系统无关。经过许多科学家十多年的研究，另一名英国科学家约翰?韦恩（John Vane）的研究团队于1971年在《自然》杂志上发表文章，提出阿司匹林及其他非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）通过阻碍了前列腺素的分泌，从而达到抗炎止痛的效果。韦恩因此获得了1982年的诺贝尔生理及医学奖，并被授予爵位。 后来的研究表明，阿司匹林及其他NSAIDs能够抑制环氧化酶，从而阻止从花生四烯酸到前列腺素的合成过程。前列腺素是一类起局部作用的激素，能够促使机体感觉到疼痛，还能够影响体温调节中枢，促使机体发热。而环氧化酶在人体内的另一个作用是在血小板中合成与前列腺素同属类二十烷衍生物的凝血烷（thromboxane）。顾名思义，从血小板中分泌的凝血烷能够引起血管收缩，并促进血小板的凝集，从而产生血栓。因此，阿司匹林通过抑制环氧化酶，在阻碍前列腺素分泌以解热镇痛之余，还能够阻碍凝血烷的分泌，起到抗血栓形成的作用，对于心脏病的防治有着积极意义。 当然，凝血能力的下降也不可避免地带来了可能出血不止的副作用。因此，医院在进行任何可能出血的操作，包括手术、活检、胃镜等操作时，都会要求长期服用阿司匹林的病人停药一周以上。另外，前列腺素对于胃粘膜的保护起着重要作用，在长期服用阿司匹林，前列腺素合成受到抑制的情况下，胃粘膜便变得脆弱，病人容易罹患溃疡。
阿司匹林的“外形”
为了提高药物功效，制药公司通常都会尝试加入其他药物形成复方，拜耳公司也曾经出产过几种复方阿司匹林药物，例如含咖啡因的强效阿司匹林Anadin Original。但真正长盛不衰的各类阿司匹林药物中，活性成分都只有一种：乙酰水杨酸。不同厂家或不同包装的阿司匹林之间的差别无非在于其所含非活性成分（以满足包装、上色、口味等需要），以及上面提到的剂型。 非活性成分的 改变能够改变药物的外观和摄入方式，扩大适用对象，例如适合儿童服用的阿司匹林嚼片。而剂型的改变起着更加重要的作用：它可以改变药物的吸收方式和时间，从而改善不良副作用，或者提高药物效能。例如前文曾经提及长期服用阿司匹林的副作用之一是造成胃溃疡，因此针对心血管病防治开发的阿司匹林肠溶片外壳在酸性环境中较为不易分解，直到药片进入小肠后才释放出活性成分，被小肠吸收。
作为非处方药的阿司匹林可以在药店方便买到
（图片来源：东方IC）
2011年，拜耳公司又推出了新拜阿司匹林（Bayer Advanced Aspirin），所含阿司匹林微粒大小为普通阿司匹林片剂的十分之一，能够更快溶解并进入血液。这种剂型16分钟就开始有止痛作用，到49分钟能够有效缓解疼痛，而普通阿司匹林的止痛功效需要100分钟才能发挥，对于疼痛当头的人，这50分钟的差别会无比漫长。在市场普遍不景气的2011年，拜耳阿司匹林（不含Aspirin Cardio）的全球销售额比2010年上升了5.3%，主要增长点在于美国市场，便得益于新拜阿司匹林的问世。 阿司匹林的今日与明日 在100多年后的今天，阿司匹林（乙酰水杨酸）已经是全人类的财富，而非拜耳公司的独享专利。然而这样一个简单廉价，又早已失去专利保护的药物却仍是拜耳公司的支柱之一：2011年，在非处方医药中，阿司匹林仅仅屈居拜安康血糖测试仪及试纸之后，给拜耳公司带来了4.4亿欧元的销售收入。加上针对心血管病防治的阿司匹林肠溶片收入的4亿欧元，一共是8.4亿，而拜耳公司的冠军产品，尚在专利保护期的大分子药物倍泰龙（Betaferon，治疗多发性硬化症）总销售额也不过11亿欧元。 最近数十年以来，新药研发的成本水涨船高。到2009年，每个上市的新药平均需要承担18亿美元的研发成本（其中包含失败药物的花费）。一面是消费者抱怨药太贵无法负担，一面是制药公司大量专利过期导致收入剧减，纷纷缩减研发预算，无论从哪个角度看，都难以促进整个行业的健康发展。 老药新用是诸多药物在专利过期前后重生，为制药公司再创收入的秘诀。而像阿司匹林这种早已没有专利保护，价格又极为低廉的药物，如果能够获得新的应用，无疑对于消费者和整个制药行业都是好消息。这便回到了本文开始所提及的研究：长期服用阿司匹林是否具有抗癌功效？我们都希望阿司匹林这种古老、简单而安全的药物能够在百年之后再次重放异彩，为人类作出更多的贡献，但它的抗癌功用显然还需要更多的科学论证。 （本文原发于麻省理工《科技创业》2012年8月刊，特别感谢特约编辑王玉的帮助）
