爱华网作者简介刘超，浙江大学生科院本科，中科院遗传发育所博士，现在美国加州大学圣地亚哥分校从事博后训练；主要工作就是养鱼，希望从小鱼身上发现更多有益人类健康的奥秘。
十四世纪的欧洲发生了英法百年战争，在医学的心脏病研究领域，也有一场百年战争：有关血脂与心血管疾病关系的“胆固醇假说”。
那么，从一开始提出理论，到最后成为一个科学共识并最终应用到临床指导，中间发生了哪些故事呢？
冠状动脉心脏病的迷雾：第一丝曙光的闪现今天，人们大都知道血脂胆固醇和动脉硬化引起的心血管病之间存在直接的因果关系。在临床医学中，也把干预和降低血脂胆固醇也是预防心血管疾病的首要目标。然而，很久以来，心脏病猝死的原因并不是很清楚。
十九世纪六十年代（1860），德国的病理学家Rudolf Virchow第一次在心脏病病人的样本中发现堵塞血管的粥样黄色脂肪，后来发现这些脂肪主要成分是胆固醇，但胆固醇的来源依然是一个谜。
时间转眼到了1913年，俄罗斯的年轻科学家Anitschkow，注意到同一研究所的Metschnikow为了研究高蛋白饮食和衰老的关系，正在给兔子喂高蛋白的食物——鸡蛋。吃过鸡蛋的兔子，一方面衰老似乎确实加快了，另一方面，血管壁出现了脂肪堆积，和病人中发现的非常类似。
Anitschkow敏锐地意识到，兔子可能是最好的研究心血管疾病的动物模型。他重复了同事的实验，只是他将关注点放在兔子血管壁的脂肪堆积上。不多久，他就发现，鸡蛋中的蛋黄，蛋黄中的高胆固醇是导致血管脂肪堆积的主要原因。
于是，年轻的Anitschkow提出了最初的“胆固醇假说”——食物中的胆固醇可以导致血脂胆固醇的上升（兔子模型中），最后导致胆固醇在血管壁的堆积和心脏病的发生。
遗憾的是，科学家们没能在大鼠和狗这些动物模型中重复兔子的实验：喂食胆固醇食物没有导致其它动物心血管的病变。我们现在知道，和兔子不同，在大鼠和狗中，肝脏可以将胆固醇高效转化为胆汁，因此简单的胆固醇喂食不会导致这些动物的血脂胆固醇明显升高。
尽管后来更精细的实验证明，当血脂胆固醇上升时，“胆固醇假说”在其它动物模型中也是成立的。（而在人体中，食物胆固醇和血脂胆固醇的关系更是比兔子中复杂很多！）但在当时，由于实验手段和人们观念的局限性，Anitschkow的“胆固醇假说”没有得到足够的重视，“胆固醇假说”的验证也因此被延迟了几十年。
早期的流行病学研究：确认了“胆固醇假说”的可靠性随着时间的流逝，有越来越多的人开始关注血脂胆固醇和心脏病的关系，为了更好地了解这一关系，二十世纪五十年代，美国国立心脏研究所开始了延续至今的“弗雷明汉研究”（Framingham study）。
这项研究通过在弗雷明汉小镇附近招募早期健康的人群，收集相关的数据（包括年龄，性别，血压，血脂水平，肥胖和吸烟情况等等），然后监测这些人群在随后几年甚至几十年中的心脏病发病情况，目的是寻找和心血管疾病相关的致病因素。
弗雷明汉研究第一次清楚地表明，当个体的血脂胆固醇水平含量更高时，他们更有可能罹患心脏病。
在同一时期的1955年，明尼苏达州的Ancel Keys医生也开始了一项雄心勃勃的流行病学研究。他没有将眼观局限在一个小镇，而是放到了全球。他统计和跟踪七个不同国家人群的饮食习惯、血脂胆固醇水平和心脏病发病概率，试图寻找其中的关系。根据调查结果，他于1970年发表了非常著名的七国研究，这里的七国不是齐楚燕赵韩魏秦，而是日本、芬兰、美国、意大利、希腊、荷兰和南斯拉夫。
统计显示，血脂胆固醇和心脏病发病率存在着显著的正相关（图一）。
图一，七国研究结果：血脂胆固醇水平与心脏病发病率存在正相关。
其中，日本的平均血脂胆固醇含量最低，而芬兰的最高。相应的，这两个国家的心脏病发病率也是一个最低一个最高。有趣的是希腊克里特岛区域，虽然胆固醇水平中等偏上，但这个地区的心脏发病率也较低，可能是由于其位于地中海附近，饮食中包括大量的鱼、五谷、蔬菜和橄榄油，也就是所谓健康的地中海饮食。
这项研究，一方面再次证实了血脂胆固醇和心脏病的相关性；另一方面也提示，饮食，特别是其中的饱和脂肪酸比例，可能影响血脂胆固醇和心脏病的发生。
这个时候，有人要质疑了：“不同种族人群的基因背景本来就不一样；决定血脂胆固醇和心脏病发病率的可能只是基因背景。至于饮食，胆固醇高低和心脏病间的相关性，只是一个巧合而已！”那好，如果是同一批基因背景的人，然后给予不同的饮食呢？
这一次，日本人民很碰巧地做了“实验小白鼠”！二战前后，大批日本人移民夏威夷岛和加州，他们的饮食结构也随之改变。Robertson医生通过跟踪这些不同地方的日本人，1977年发表了又一项著名的流行病学研究，即便是同一遗传背景，仅仅由于饮食改变，血脂胆固醇水平升高，心脏病的发病率也会随之上升。
基于一大批类似的研究，二十世纪六十年代初，美国心脏病协会（AHA）开始建议高风险的病人调整他们的饮食结构，包括降低总卡路里的摄入，降低脂肪的摄入和用不饱和脂肪替代饱和脂肪等。
饮食结构的调整毕竟影响方方面面，血脂胆固醇的降低，只是其中的一方面，它到底是不是预防心脏病的主要手段呢？于是，美国国立卫生研究院（NIH）从七十年代开始，资助了的一项耗资1.5亿美金（七十年代初的美金，可是35刀换一盎司黄金啊），长达数十年的冠心病一级预防临床实验（The Coronary Primary Prevention Trial，CPPT ）。
简单来说，身体健康的志愿者被随机分为实验组和对照组。在对照组中，被试只是被建议进行饮食调整；在实验组中，除了饮食调整外，被试每天还需要吞咽一种无害的“降脂树脂”来进一步降低血脂胆固醇。
结果表明，实验组中的血脂胆固醇水平下降了19%，对照组仅下降5%。相应的，实验组的心脏病发病率相较于对照组也有了显著的下降。特别值得注意的是，在试验组中，那些坚持每天按量吞咽“树脂”的人群，血脂胆固醇下降了35%，而心脏病发病率更是下降了惊人的49%。
这项里程碑式的研究，第一次证明有针对性地降低血脂胆固醇，可以有效预防心脏病的发生。
一位病人引出的诺贝尔奖工作：血脂胆固醇的调节机制现在，已经有足够多的证据表明，血脂胆固醇就是那个罪魁祸首。那么，人们是不是完全接受“胆固醇假说”了呢？
并没有。三十年前，一大部分专（wan）家（gu）学（fen）者（zi）还是认为，胆固醇作为一个重要分子，参与多种激素（如雌激素，皮质激素等）的合成，同时也是细胞膜的重要组成成分，人为降低血脂胆固醇，可能带来副作用。
为解决这些顾虑，同时也为了寻找更好的药物靶点，从机理上了解血脂胆固醇的调节机制显得尤为重要。
早在20世纪初，医生已经注意到一些非常年轻的，体表皮下出现脂肪颗粒的病人（如图二），罹患心血管疾病的风险非常高。但是，由于科技手段的有限，这些病人只是被作为一种单基因的遗传性疾病记录在案，致病机理却一无所知。
图二，一位纯合家族性高胆固醇血症的患者，注意手背和膝盖处的脂肪颗粒
时间进入到了七十年代，达拉斯西南医学中心的两位年轻医生Joseph Goldstein和Michael Brown也遇到了这样一位特殊的病人。这是一个名为J.P.的小姑娘，她从两岁起身上就开始出现皮下脂肪颗粒，她的血脂胆固醇含量高达1000毫克/公升（正常水平<200），而且她在11岁时就患上了心脏病。
由于科学的进展，更重要的是两位年轻的医生的睿智和雄心勃勃，他们从病人身上获取细胞进行了一系列实验。在1973年的经典论文中，他们证明，正常的细胞可以根据细胞外的胆固醇含量来调节自身胆固醇合成的效率。换句话说，如果体外的胆固醇少了，细胞就多合成一点；体外的胆固醇多了，那细胞就能少合成一点。
但在J.P.这种家族性高胆固醇血症的患者中，由于基因突变，细胞无法感知外界胆固醇的高低。于是，即便是血浆中的胆固醇含量已经很高了，细胞体内仍全力合成胆固醇，并且分泌到血液中，那真是“那怕你汪洋大海，我依旧大雨倾盆”（图三）。
图三，相较于正常人，病人细胞的体内胆固醇合成途径无法对外源胆固醇水平做出正确的响应
在随后十几年，这两位科学家进一步阐述了血脂胆固醇的代谢和调控机制。凭借在胆固醇代谢领域的杰出工作，两位科学家一起获得了1985年的诺贝尔生理医学奖。
这时，不得不让人感慨，有时科学的发展，只是从一个很小的突破口，和一两个“普罗修斯”式的英雄人物开始的。
图四，Joseph Goldstein和Michael Brown。
他汀类药物的出现：“胆固醇假说”最后的胜利上文提到，在里程碑式的CPPT临床研究中，降低血脂胆固醇是通过吞咽一种像沙子一样的“降脂树脂”。这种树脂的作用机理主要是通过物理吸附胆固醇，虽然无毒，但喝下去还是会有些反胃；而且为达到效果，病人需要在一天里喝上五小包“沙子”。可以想象，“降脂树脂” 在现实中显然不是一个理想的降脂药品。
那么，有没有其他合适的药物靶点呢？
1964年的诺奖工作已经发现，胆固醇合成过程中需要一个关键的乙酰辅酶A。理论上说，如果我们可以找到一类药物，抑制这个酶的活性，那么我们就可以抑制细胞体内胆固醇的合成，从而降低血脂胆固醇的水平（回想一下图三，体内合成减少，体外吸收增加）。
这类药物，就是现在的他汀类。
现实中，想法很丰满，过程很骨感。从最早的微生物筛选，到动物实验中的“致癌”风波和到最后药企间的激烈竞争，他汀类药物的研发和推出，耗费了将近三十年！
但是，功夫不负有心人。1987年，美国的药企默克经过FDA批准，终于推出了第一个他汀药物-美降脂（洛伐他汀）。九十年代初，默克又推出了第二代他汀药物--舒降之（辛伐他汀）。大规模临床实验证明，舒降之可以将血脂胆固醇降低35%，更重要的是，将心脏病的发病率大幅下降42%。随后更多更有效的他汀类药物上市。他汀药物也成为最成功的药物，单单是辉瑞的立普妥（阿伐他汀），专利期内的销售额就高达一千三百亿美金。
图五，两类降脂药物。左边的是需要一天吃五次的“降脂树脂”，右边的是一天只需一粒的立普妥。
至此，我们可以说“胆固醇假说”已经得到了有力的证实。如今，有目的地降低血脂胆固醇已经被广泛地接受。那么，血脂胆固醇会不会太低呢？过低会不会有害呢？
2013年，达拉斯医学中心发现一位40岁的黑人女性，由于某个基因（PCSK9）的遗传突变，她的血脂胆固醇水平低至14毫克/公升（普通人的达标水平是100-200毫克/公升）。医生对她进行了详细的全身检查，没有发现任何异常的地方。
这个特殊的个例，也佐证了即便是非常低的血脂胆固醇，健康水平也不会受到影响。对于控制血脂胆固醇，大多数医生的意见是越低越好。
小结在“胆固醇假说”的这场百年战争中，科学家并不是根据一两个调查或者几个实验就获取最后胜利的，而是综合多个方面证据，经历多场战役后，科学共同体才能最后达成一个科学共识。基于这个共识，政府才能对民众给出负责任的健康指导意见；医生才能为病人开出合理的处方。
我们再回顾一下起到重要作用的几个方面证据：
1）流行病学数据的支持；
2）科学机理的阐述（研究罕见病起到关键作用）；
3）靶向药物的出现和大规模双盲实验的有效性。
依据上面的几个方面，我们也可以审视我们仍然在验证的许多“假说”。也让我们期待在克服和治愈疾病的过程中，更多的假说能像“胆固醇假说”一样，经过足够多的考验后，真真切切为改善人们的健康水平做出贡献！
（注：早期研究中，血脂胆固醇是指血脂中总的胆固醇含量。在后来的研究中，血脂胆固醇主要指低密度胆固醇（LDL-C）。为简单起见，本文统一使用血脂胆固醇。）
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