爱华网十几年来，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗一直是急性冠脉综合症（acute coronary syndrome ,ACS）的治疗基础。FDA分别在2009和2011年批准了新型的口服P2Y12受体抑制剂—普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。相比于氯吡格雷，上述药物起效更快，作用更强，预测性更好，从而更好改善ACS患者临床结局，但其出血风险也相应增加。
然而，尽管已经使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂，部分患者仍出现不良出血事件。原因是血小板激活还存在其他通路，如由凝血酶激活的蛋白酶活化受体1（PAR-1）血小板激活通路。新兴的抗血小板药物如静脉P2Y12拮抗剂、口服PAR-1拮抗剂和血栓素受体抑制剂。
为此，来自佛罗里达大学医学院Francesco Franchi和Dominick J. Angiolillo博士综述了上述新型抗血小板药物，包括新近通过审批的药物，目前处于临床研发阶段的新兴合成物。同时也述及了ACS患者抗血小板治疗相关的概念演变，并对未来提出展望。文章在线发表于10月7日的Nat Rev Cardiol杂志，现将全文要点编译如下，与读者分享。
前言
由动脉粥样斑块破裂或侵蚀引起的动脉血栓形成是造成急性冠脉综合症的主要病因。因此介导血栓形成的多条血小板信号通路是潜在的治疗靶点。目前主要有三类抗血小板药物获得批准用于临床治疗ACS或其二级预防，分别是口服环氧化酶-1（COX-1）抑制剂、口服P2Y12受体抑制剂以及GP IIb/IIIa抑制剂。
虽然目前阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法确实能使患者获益，但仍有相当一部分患者出现不良血栓事件。可能源于氯吡格雷抗血小板效应的个体间差异性。接受氯吡格雷治疗后血小板高反应性患者，其动脉血栓形成复发风险也相应增加。并且即使COX-1和P2Y12受体得到充分抑制，血小板仍可由其他通路激活促使血栓形成，这也促进了新型抗血小板制剂的研发。
阿司匹林
阿司匹林不可逆性抑制COX-1，阻断血栓素A2 （TXA2）形成，并且抑制G蛋白偶联的TXA2受体和血栓素前列腺素受体（TP）介导的血小板激活。一系列研究均已表明，阿司匹林治疗能明显减少ACS患者心血管事件发生率。其最佳获益剂量为75—100mg，进一步增加剂量未能使获益增加。
相反的，阿司匹林治疗患者出血风险呈剂量依赖性增加，特别是上消化道的出血。考虑到阿司匹林仅特异性抑制COX-1，其不能有效抑制由其他因素引起的血小板激活及血栓形成，如二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶。
GP IIb/IIIa 抑制剂
静注的GP IIb/IIIa 抑制剂（阿昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班）可通过与纤维蛋白原及血管性血友病因子（vWF）竞争GP IIb/IIIa受体，从而阻断血小板聚集的最后通路。这类药物起效快而持久，并能减少接受PCI术ACS患者的缺血事件而改善其预后。虽然大部分试验中对照组均采用的是噻氯匹啶或者氯吡格雷，而并未使用新型P2Y12受体抑制剂。
因此静脉注射GP IIb/IIIa 抑制剂用于接受PCI术的高危ACS患者是合理的选择。但因其较高的出血并发症发生率以及更加安全的替代药物不断出现而致临床使用受限。虽然口服的GP IIb/IIIa受体抑制剂可用于长期治疗，但也因其死亡率较高而进入临床使用。
P2Y12受体拮抗剂
在ADP诱导下，G蛋白偶联嘌呤受体P2Y12能增强并维持血小板的激活状态。以一种P2Y12受体拮抗剂和阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）是ACS患者急性期及长期预防缺血事件的推荐方案。在阿司匹林基础上加用P2Y12抑制剂能较单一药物更显著地降低血小板反应性。
一系列旨在研究冠脉支架置入患者最佳抗血栓方案的临床研究均已评估证实了DAPT的这一协同效应。值得注意的是，DAPT针对的是TXA2和ADP介导的血小板激活，对于其他通路如凝血酶通过PAR介导的血小板激活则没有作用。
表1 不同P2Y12受体抑制剂的药理特性
a虽然大多数替格瑞洛介导的抗血小板作用是直接起效的，约30-40%作用源于其活性代谢产物（AR?C124910XX）；b 取决于临床环境。
噻氯匹啶和氯吡格雷
噻氯匹啶是第一个经FDA批准的P2Y12受体抑制剂，是第一代噻吩并吡啶类药物。然而该药物副作用发生率较高，包括危及生命的血液异常等。氯吡格雷为第二代噻吩并吡啶类药物，且安全性优于噻氯匹定。氯吡格雷目前是最广泛使用的P2Y12受体抑制剂，且是该类药物中唯一一个推荐用于接受PCI术的稳定型冠心病患者及溶栓治疗后的STEMI患者。
如前所述，氯吡格雷治疗后的血小板高反应性，使得DAPT治疗后仍有不少患者出现复发性血栓事件。可能部分源于作用存在其较高的个体间异质性。该异质性可能来源于临床因素（吸收障碍、药物间反应、ACS、糖尿病、肥胖、慢性肾病）、基因变异如CYP多态性以及细胞因素（血小板更新加速、CYP3A4代谢活性下降或P2Y12通路上调）。
药效学研究证实，约30-40%患者接受氯吡格雷治疗后仍保持高血小板反应性，导致其预后不佳。且大型临床试验发现，增加该类患者氯吡格雷剂量并未使患者获益更多。
普拉格雷
普拉格雷为第三代噻吩并吡啶类药物，作为口服的前体药物，需要经包含肝CYP酶在内的氧化过程产生其活性代谢产物才能发挥作用。虽然普拉格雷与氯吡格雷活性代谢产物在体外与P2Y12受体亲和力相同，但普拉格雷的代谢转化效率更高，致使其在体内更有效。故相比于氯吡格雷，上述药理学特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更强及个体间反应变异性更小。
TRITON?TIMI 38试验研究了普拉格雷有效性，其共纳入13608例行PCI的ACS患者，并随机给予阿司匹林加普拉格雷，或阿司匹林加氯吡格雷治疗。平均随访14.5个月结果显示，相比于合用氯吡格雷，合用普拉格雷显著降低患者主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心梗或卒中）发生率（9.9% vs 12.1%，HR 0.81）。
其中非致死性心梗发生率下降最为显著。尽管普拉格雷组相应出血并发症发生率也显著增加，但其净获益仍优于氯吡格雷，特别是那些STEMI、糖尿病及血栓复发患者。
同时普拉格雷治疗的临床结局也未受到CYP多态性及质子泵抑制剂的影响。相比之下，普拉格雷对于≥75岁老年人及体重<60Kg患者作用呈中性，且对于伴有卒中或短暂性脑缺血发作患者有净危害作用。
TRILOGY-ACS trial纳入9326例药物治疗的NSTE-ACS患者，旨在比较普拉格雷与氯吡格雷对于该类患者的有效性。平均随访17个月结果显示，阿司匹林基础上，加用普拉格雷与加用氯吡格雷治疗两组间主要终点事件发生率无显著差异（13.9% vs.16%）。且严重和颅内出血事件发生率两组均较低。
ACCOAST研究了普拉格雷预处理对于NSTE-ACS患者的作用。研究中4033例患者血管造影前随机接受30mg普拉格雷负荷剂量或安慰剂预处理。结果显示，与标准的术后普拉格雷治疗相比，普拉格雷预处理未能显著改善主要复合终点（心血管死亡、心梗、GP IIb/IIIa抑制剂急救或紧急血运重建）（10.0% vs.9.8%），且其伴随显著增加的出血事件。
在三个亚组，即造影后近药物治疗、行PCI治疗及行CABG手术患者中，结果均一致，故该实验结果不推荐NSTE-ACS患者血管造影前使用普拉格雷预处理治疗。
BRAVE 4 试验旨在验证对于拟行PCI的STEMI患者，普拉格雷加比伐卢定的净临床结局是否优于氯吡格雷加普通肝素治疗。然而该试验因患者募集缓慢而提前终止。
总的来说，普拉格雷（60mg负荷量和10mg维持量）目前认可用于行PCI术的ACS患者，但需在冠脉造影后使用，除外行直接PCI的STEMI患者。不推荐普拉格雷用于不接受介入治疗的ACS患者，以及接受PCI术的稳定型冠心病患者。普拉格雷因列禁用于出血高危患者、伴有卒中或短暂脑缺血发作病史患者以及对该药过敏患者。
对于大于75岁的老年患者，普拉格雷总体来说是不推荐使用的，除外那些高危的ACS患者。对于这类患者欧洲药品管理局推荐使用5mg剂量，而FDA则推荐标准的10mg剂量，但是如果患者体重小于60Kg，两者均推荐降低剂量至5mg。
替格瑞洛
替格瑞洛为口服制剂，非前体药物而无需代谢活化。可通过别构调节直接可逆性地抑制血小板P2Y12受体。虽然近30-40%的抗血小板作用是通过其肝CYP3A4 和 CYP3A5代谢产生的活性代谢产物（AR-C124910XX）介导的。其血清半衰期为8-12小时，需每日给药两次。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快、更强，其抗血小板作用也更易预测，失效也更快。尽管替格瑞洛相比于噻吩并吡啶类药物失效更快，但因其抑制血小板明显，故术前需5天的洗脱期。
PLATO试验旨在验证替格瑞洛对于ACS患者，无论是否接受介入治疗的有效性及安全性。患者在阿司匹林基础上，随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月。结果显示与加用氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件（血管源性死亡、心梗或卒中）发生率（9.8%vs. 11.7%）。
并且替格瑞洛显著减少明确或可能的直接内血栓形成。方案定义的主要缺血事件总体发生率在两组之间类似，分别为替格瑞洛11.6%和氯吡格雷11.2%。
研究同时发现，替格瑞洛并未减少北美患者的主要终点事件发生率。对次的回顾性分析显示，北美患者较之其他地区患者，接受高剂量阿司匹林（≥300 mg）治疗更为普遍，上述地理差异结果可能源于该治疗间的相互作用。尽管随后的研究显示，阿司匹林并不会改变替格瑞洛的药代动力学及药效学特性，目前仍推荐合用低剂量（≤100 mg）阿司匹林治疗。
替格瑞洛还可通过非P2Y12途径升高血清腺苷水平，通过抑制细胞腺苷摄取而增强其生物作用，可能一定程度上减少了心血管死亡率。替格瑞洛的这些脱靶作用可能造成了其非出血性副作用，如呼吸困难、心室停顿，肌酐及尿酸水平升高等。这些副作用常为自限性且对于临床结局无影响，但却是患者停药的重要因素。
替格瑞洛（180mg负荷量和90mg 每日两次维持量）目前已批准用于所有类型ACS患者的治疗及二级预防，不论这些患者是否接受介入治疗。并且替格瑞洛可以在冠脉造影评估前给药，也可用于氯吡格雷预处理患者。但替格瑞洛并未在稳定型冠心病患者中试验其有效性及安全性，故目前未批准用于该类患者。
该药禁用于出血高危患者、出血性卒中或颅内出血史患者、重度肝功能障碍患者以及对该药过敏患者。也禁用于病态窦房结综合征或未安置起搏器的高度房室阻滞患者。
坎格雷洛
虽然普拉格雷及替格瑞洛的临床有效性均优于氯吡格雷，但两者均为口服制剂而本身存在一定临床应用限制，如药效反应的患者间异质性、失效缓慢、依赖于口服给药，而限制了其在血流动力学不稳定、服用镇静剂、气管插管、休克、低温治疗状态或伴有恶心呕吐的患者。
坎格雷洛为静脉注射的ATP类似物，通过与P2Y12受体直接可逆性地结合而发挥作用，无需经代谢转化。其抑制血小板作用较强（>80%）且静脉注射几分钟后便可达到血药稳态浓度。
坎格雷洛的药代动力学过程呈线性，使得其血药水平可预测及药效作用稳定。其较短（3-5分钟）的半衰期使得其失效较快，停药后30-60分钟血小板聚集便可回到基线状态。
两个大型临床试验CHAMPION-PCI、 CHAMPION-PLATFORM1评估了坎格雷洛对于接受PCI患者作用。但两者因自身缺陷及未显示出获益而提前终止了。
CHAMPION PHOENIX试验，评估了在DAPT基础上加用坎格雷洛能否减少接受PCI患者（稳定型心绞痛、NSTE-ACS或STEMI）的PCI相关缺血并发症发生率。
结果显示DAPT基础上加用坎格雷洛能显著减少主要有效终点事件（48小时全因死亡、心梗、缺血导致的血运重建以及支架血栓形成）发生率（4.7% vs. 5.9%）。并且坎格雷洛组患者的次要有效终点（48小时支架血栓形成）风险也显著下降。同时该药并未增加48小时严重出血事件发生率。
坎格雷洛目前尚处全球药监机构的评估中，未进入临床使用。未来对于未口服P2Y12受体抑制剂预处理的PCI患者、ACS患者或DAPT治疗的手术患者以及需要给予P2Y12受体阻滞剂但不能口服给药的患者，坎格雷洛静脉注射可能为其更好的治疗选择。
伊诺格雷
伊诺格雷为直接作用的可逆性P2Y12受体抑制剂，能高度抑制血小板活性，起效和失效均较快。可同时口服和静脉注射是其显著特点。INNOVATE-PCI试验评估了不同剂量伊诺格雷在652例择期PCI患者中的安全性、有效性及耐受性，并与氯吡格雷比较。
结果显示，伊诺格雷抑制血小板作用显著优于氯吡格雷，且其TIMI大出血和轻微出血发生率并未显著增加。但伊诺格雷组患者肝酶水平升高及呼吸困难发生率更高。但目前无进行中或计划进行的伊诺格雷相关三期临床试验。
表2 新型P2Y12受体抑制剂主要进行中的三期临床试验
PAR-1拮抗剂
目前已知4类不同的G蛋白偶联PAR受体。人类血小板表达PAR-1和PAR-4。PAR-1在低凝血酶浓度下介导血小板激活，而PAR-4则需要高浓度凝血酶诱导。重要的是，PAR-1介导形成富血小板的阻塞性血栓，但不能形成最初单层的血小板黏附，因此其可能与病理性血栓形成有关，而不是一种保护性止血反反应。目前已开发的PAR-1拮抗剂共5种，其中仅2种（口服制剂atopaxar和vorapaxar）进入临床二期和三期试验。
Atopaxar
临床前研究表明atopaxar展现出强有力的血小板一直作用，而不会同时增加出血时间。J-LANCELOT试验、LANCELOT-ACS试验及LANCELOT-CAD三项试验结果表明，在ACS或高危冠心病患者中，Atopaxar安全性较高，一定程度上减少不良缺血事件发生率，但无统计学显著性。但上述试验一致表明，Atopaxar使用后出现校正QT间期延长及肝功能异常。目前其三期临床试验正在进行。
Vorapaxar
Vorapaxar为选择性强效PAR-1抑制剂，能阻断凝血酶介导的血小板激活，但不会干扰凝血酶介导的纤维蛋白原裂解。Vorapaxar吸收迅速，生物利用度高，其半衰期约为311小时，且在肝脏经CYP3A4代谢。两项大型三期临床试验TRACER和TRA 2P-TIMI 50对该药物进行了研究。
TRACER试验比较了在标准抗血小板治疗下加用Vorapaxar的安全性及有效性。随访2年结果显示，Vorapaxar降低患者主要有效性复合终点事件（心血管死亡、心梗、卒中、复发性缺血再住院或紧急冠脉血运重建）发生率，但与安慰剂组相比无显著性差异。同时其出血事件发生率显著增加。
另一TRA 2P-TIMI 50试验评估了Vorapaxar在已知动脉粥样硬化血栓形成疾病患者的缺血事件二级预防中的作用。平均随访30个月发现，Vorapaxar显著减少主要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）发生率（9.3%vs.10.5%）。但与安慰剂组相比，其中重度出血及颅内出血事件发生率也显著增加，削弱了该药预防缺血事件的获益。
FDA于今年5月批准了Vorapaxar的临床应用，推荐剂量为2.5mg每日一次。用于伴有心梗病史或周围动脉疾病患者血栓性心血管事件的预防，但必须在标准抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷或两者联用）基础上使用，因目前尚无证据支持单用Vorapaxar治疗。该药禁用于伴有卒中病史、短暂脑缺血发作、颅内出血及活动性病理性患者。
表3 新型抗血小板制剂已完成的主要三期临床试验
血栓素受体拮抗剂
尽管血栓素A2是血栓素（TP）受体介导的血小板激活通路的主要激动剂，其他的类花生酸类物质，如异前列腺素、内过氧化物等也是TP受体重要的激动剂，他们无需COX酶的作用。虽然阿司匹林治疗后阻断血栓素A2生成，但患者仍不断有缺血事件发生。
有研究者认为TP受体拮抗剂能比COX-1抑制剂带来更多的获益，而且很多TP拮抗剂同时也有抑制血栓素A2合成的作用。目前TP受体拮抗剂包括达曲班、磺曲苯和特鲁曲班，血栓素A2合成酶和TP受体双联抑制剂包括EV-077、吡考他胺及利多格雷。
但目前TP受体拮抗剂的先关临床试验结果令人失望。唯一一个在ACS患者中试验的药物，利多格雷用于急性心肌梗死患者的获益也未优于阿司匹林。特鲁曲班和吡考他胺也未被证实优于阿司匹林。值得关注的是EV-077在健康志愿者及糖尿病患者中显示出强有力的血小板抑制作用，但目前尚处二期开发，未开展该药的相关临床试验。
其他新型抗血小板制剂
目前试验中的其他针对血小板聚集信号通路多个靶点的新型药物，包括P2Y12受体拮抗剂MRS2179、 MRS2500；口服GP IIb/IIIa抑制剂MNS、RUC-1；血小板胶原受体抑制剂，如GP VI拮抗剂kistomin、 revacept，GP Ib拮抗剂6B4–Fab单克隆抗体；一氧化氮供体LA846、LA419；前列腺素E受体3拮抗剂DG-041；血清素受体抑制剂APD791；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂TGX-221等。
图2 现有和新型抗血小板药物在血小板激活通路中的作用点
未来展望
不断累积的有关抗血小板药物优势及限制的临床证据，以及新型药物和治疗技术的不断出现，势必会改变这类患者抗血栓的治疗方案。
选择不同P2Y12受体抑制剂
过去十几年，以阿司匹林和氯吡格雷为基础的DAPT一直是ACS患者抗血栓治疗的基础。尽管如此，新型的P2Y12受体抑制剂作用更快、更强及更以预测，其临床结局也优于使用氯吡格雷的DAPT疗法。但这些新型药物出血风险相对较高。阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛的DAPT应该成为ACS患者治疗方案之一。
但由于目前尚缺乏两者直接比较的证据，选择哪一种药物需要根据禁忌症及患者的特点决定。考虑到替格瑞洛需要每日服用两次，服药依从性差的患者可能非首选。
但替格瑞洛的可逆性特点使得其失效较快、术前洗脱期较短及术中潜在出血风险较小，这些特点使得其对于血小板更新较快患者，理论上效果优于其他不可逆的PY12受体抑制剂。
虽然普拉格雷及替格瑞洛对于高风险的ACS患者十分关键，但不少药效学研究者认为，对于STEMI患者，仍需要比目前可用药物起效更快、作用更强的抗血小板治疗。
抗血小板药物预处理
目前指南中I类推荐对于NSTE-ACS患者，入院后应尽快给予氯吡格雷或替格瑞洛负荷剂量预处理治疗。然而支持氯吡格雷预处理治疗的先关临床证据有限且存在争议，而替格瑞洛预处理治疗的获益也未明确证实，因PLATO试验中所有患者均接受预处理治疗。同时另一研究ACCOAST试验显示普拉格雷预处理并未使患者获益，且会增加出血风险。
患者若需要接受CABG手术，抗血小板药物预处理治疗可能会增加其出血风险，因该类患者需要5-7天的药物洗脱期。
早期强效的血小板抑制治疗似乎只能减少STEMI患者死亡率，因一项大型meta分析显示，对于接受PCI治疗的STEMI患者，氯吡格雷预处理可降低其死亡率达50%。因此普拉格雷、替格瑞洛或氯吡格雷负荷剂量预处理被推荐用于行直接PCI的STEMI患者。
但上述数据仅来源于氯吡格雷，新型的P2Y12受体抑制剂能否降低这类患者死亡率仍待明确。因此ATLANTIC试验研究了替格瑞洛负荷量预处理对于该类患者的作用，结果显示院前使用替格瑞洛未能降低主要终点事件发生率，但其主要出血事件发生率未明显增加，提示对于急性STEMI患者，替格瑞洛预处理是安全的，但未改善患者PCI术前的冠脉再灌注。
双联抗血小板持续时间
现行的指南推荐在ACS出现后DAPT应持续治疗12个月，不论接受了何种治疗方案（介入或非介入）、血运重建方式（经皮或手术）及支架类型（裸金属或药物洗脱）。
迄今为止，延长DAPT治疗超过12个月的最佳证据来源于CHARISMA试验的回顾性分析，其结果显示阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT治疗48个月获益由于单用阿司匹林。
目前正在进行的PEGASUS-TIMI 54试验，将评估阿司匹林基础上加用替格瑞洛，并延长治疗时间（12-24个月）是否能减少心梗病史患者的主要不良心血管事件发生率。并且这一试验还将重点评估替格瑞洛对于ACS患者二级预防的长期（1-3年）有效性。
这也与目前大多数旨在研究不同支架置入后DAPT最佳治疗时间的试验不同。这些试验往往旨在缩短DAPT时间以减少出血风险，特别是应用了新一代更安全的药物洗脱支架。
对此，相关试验结果也显示了，置入新一代依维莫司或佐他莫司洗脱支架的患者，3-6个月的DAPT治疗是安全的。但是这些试验并非特异性针对ACS患者，因此阐释力度有限。正在进行中的ISAR-SAFE和DAPT试验纳入了ACS患者，将有助于进一步阐释该问题。
停用阿司匹林
由于新型P2Y12受体抑制剂有抗血小板作用强效而全面，新观点认为急性期后应停用阿司匹林，而继续使用普拉格雷或替格瑞洛单药治疗。CAPRIE试验最早验证了P2Y12受体抑制剂单药治疗用于二级预防效果，结果表明单用氯吡格雷治疗减少缺血事件作用优于单用阿司匹林。氯吡格雷这一作用可能源于经嘌呤及非嘌呤途径强大的血小板抑制作用。
相似的，替格瑞洛和普拉格雷也能同时有效抑制ADP-P2Y12依赖性及血栓素A2依赖性血小板聚集通路。并且阿司匹林联联用强效的P2Y12受体抑制剂，其血小板抑制作用并不强于单用P2Y12受体抑制剂，这也导致了对于普拉格雷或替格瑞洛是否有必要联用阿司匹林的质疑。正在进行中的GLOBAL LEADERS试验有望解答上述疑问。
个体化的抗血小板治疗
利用遗传学研究和血小板功能检测数据来制定适合患者最佳的抗血小板治疗策略似乎独具吸引力，特别是这些检测其本身也可以作为风险预测标志。但是该领域的最近的三个大型随机试验并未显示出该治疗策略的获益。尽管这些试验存在着不少局限性，如不同患者群体、治疗策略、采样时间及不同定义高血小板反应性的截断值等。
血小板功能检测可能有助于鉴别哪些ACS患者对氯吡格雷有最佳的反应性，避免其使用其他更昂贵的新型P2Y12受体抑制剂。进行中的TROPICAL-ACS和TAILOR-PCI试验将评估血小板功能检测的价值。
联用第三种药物
尽管应用了阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的DAPT治疗方案，部分患者仍出复发性缺血事件，表明有必要考虑加用其他血小板信号通路的阻断剂。凝血酶对于血小板激活至关重要，因此阻断凝血酶作用通路成为了DAPT基础上进一步减少动脉血栓事件的潜在治疗策略。对此有两者可能的方式，一种是通过阻断PAR-1受体间接调节凝血酶，第二种是直接抑制凝血酶或其上游的凝血因子（如因子X）。
非直接的凝血酶抑制剂其实比噻吩并吡啶类药物应用更早，如维生素K拮抗剂，其确实能减少缺血事件发生率，但相应的出血风险也增高。随着几项试验将新型口服抗凝剂应用于ACS患者，该类药物重新进入人们视野。但是结果显示，只有低剂量（2.5mg 每日两次）利伐沙班能有较减少缺血事件，包括减少心源性和全因死亡率，尽管其主要出血事件发生率增加4倍。
国际上不少药品监管机构已批准利伐沙班用于ACS患者，但其中不包括FDA。出血风险的增高以及联用第三种药物的需求，使得该类患者的治疗策略显得更为复杂，同时也意味着该三联治疗方案可能用于特定的ACS患者。
对于ACS合并房颤患者，特别是那些接受PCI术的患者，明确新型口服抗凝剂是否适用更加重要。对此一项小规模随机试验显示，停用阿司匹林，维持氯吡格雷联合华法林的方案对于这类患者是安全且有效的。进行中的PIONEER AF-PCI和REDUAL PCI试验将有助于提供更多证据。
总结
数项临床试验均表明了抗血小板治疗对于ACS患者治疗和二级预防的重要性。目前来说，阿司匹林联用一种新型P2Y12受体抑制剂的DAPT治疗应是治疗选择之一，因后者比氯吡格雷起效更快作用更强，在总体可接受的安全性范围内，其临床结局也优于氯吡格雷。DAPT治疗下部分患者仍出现缺血事件，提示需要进一步深入探索其他抗血栓形成的治疗策略。
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编辑： heart204
