爱华网米诺地尔临床药理研究
脱发(alopecia)是临床上常见的疾病，它不仅给患者的容貌带来极大的伤害，而且使患者在心理上感到恐慌。随着生活水平的提高，人们对美容美发的要求日益迫切，现代医学和祖国传统医学对脱发的研究和治疗也越来越受到重视。
脱发可分为脂溢性脱发、斑秃、病理性脱发、老年性脱发等类型，其中以脂溢性脱发和斑秃的发病率最高。脂溢性脱发( androgenic alopecia ,AGA) 又称雄激素性脱发、男性型脱发，占脱发的90%左右。主要发生于男性青壮年，但近些年女性患者人数有增加的趋势。脂溢性脱发其症状为患者头皮脂肪过量溢出，导致头皮油腻潮湿，有时还伴有头皮瘙痒炎症。脱发先从两额角、前额和头顶中间开始，继而弥漫于整个头顶，症状严重者脱发区变得油光发亮、剩余的头发变得细软枯黄，严重影响美容。脂溢性脱发具有遗传易感性并受雄激素的影响。斑秃( alopecia areata)，俗称鬼剃头，从医学上讲是一种与自身免疫有关的毛发疾病。其特点为病变处头皮正常，无炎症及自觉症状，常于无意中发现，头部有圆形或椭圆形脱发斑，秃发区边缘的头发较松，很易拔出，斑秃的病程缓慢，可持续数月至数年。本病可自行缓解又常会有反复发作。斑秃中约有5～10%的病例在数天内或数月内头发全部脱光而成为全秃（alopecia totalis），少数严重患者可累及眉毛，胡须，腋毛等，全部脱光称普秃（alopecia universalis）。
一、脱发的治疗药物
据国外流行性病学统计，40%男子和10%女子受脱发影响。在美国约有8000万例男、女脱发患者，每年用于各种头发再生治疗的费用达15亿美元，其中包括约2000万妇女脱发患者。在英国，40%35岁男子受脱发影响，25%女子受脱发影响。日本有1000-1500万男子脱发患者，每年用于治疗脱发的费用达500-600亿日元。目前，国内外用于治疗脱发的有外用的米诺地尔药物（商品名为：蔓迪、达霏欣、敏乐啶等），还有口服的非那雄胺药物（商品名为：保法止、保列治等）。米诺地尔是目前美国FDA 唯一批准上市的治疗脱发的非处方药，非那雄胺是美国FDA 批准治疗脂溢性脱发的第一个口服治疗药。
口服非那雄胺和外用米诺地尔是治疗男性AGA 的2 种最有效的方法，非那雄胺口服后吸收非常好,可均匀地分布于全身,而在前列腺和皮肤上浓度较高。该药的主要不良反应是性欲减退，并影响男性精子的质量，停药几天或几周后消
退，动物实验发现非那雄胺有致畸作用，故不能用于小儿和育龄妇女。米诺地尔的主要不良反应是多毛症，停药几周后消退。同时，这两种药物的价格相差甚远,非那雄胺价格比较昂贵，米诺地尔价格便宜，患者可根据自己的经济条件选择药物。
二、米诺地尔的临床疗效
米诺地尔(minoxidil) 是由普强公司在20世纪60年代率先推出的钾通道开放剂,具有强烈的扩张血管作用,主要用于治疗重度、顽固性高血压,临床发现服药超过1个月的患者可出现不同程度的多毛症，从而使人们对其能否作为脱发治疗药物产生了兴趣。经过数年的研究, 1988年8月美国FDA批准2%米诺地尔溶液剂为治疗男子脱发的处方药，也是FDA批准的第一个生发药。1991年8月批准本品可用于治疗女子脱发。1996年2月FDA批准本品可做为OTC药物用于治疗男子脱发。1996年12月FDA批准5%米诺地尔溶液剂为治疗男子脱发的处方药物，1998年8月FDA批准5%米诺地尔溶液剂为男用OTC药物。该药的适应症为治疗斑秃和雄激素性脱发,在美国FDA批准上市后法国、英国、日本等发达国家也开始上市销售,近年我国也有2%和5%的米诺地尔制剂用于临床，目前米诺地尔用于治疗斑秃、男性型脱发的外用制剂已在90多个国家和地区上市销售。
普强公司为推出米诺地尔溶液剂, 开展了一系列临床研究, 得到的结果基本是肯定的。Devillez应用2%的本品搽剂, 在美国11个试验中心对328例患有男性化脱发的女性病人进行为期32周的治疗, 治疗前后对病人特定部位1cm2面积内毛发进行计数(不包括毫毛), 试验结果表明, 治疗组平均增加23根, 安慰剂组平均增加11根。医师对疗效的评价为治疗组有13%病人有中度的毛发再生,50%病人有轻度的毛发再生, 安慰剂组相应的数据则分别为6%和33%(P<0.0005)。Weiss对48例斑秃病人(其中24例为全秃)应用本品进行了治疗, 病人最短1个月、最长9个月(平均2.3个月)可产生疗效, 其中11例病人达到了掩饰性效果。治疗前后的组织学检查结果表明, 毛囊周围淋巴浸润的例数明显减少(88%对47%), 细小毛囊的例数明显减少(100%对59%), 皮内血管腔闭合例数减少(88%对35%)。米诺地尔还可用于治疗化疗所致的脱发。对作用于细胞分裂的化疗药物所致的脱发, 也有一定疗效。在化疗过程可使用米诺地尔预防脱发, 尽管预防作用不是很满意, 但停止化疗后, 头发的生长情况比未用本品的病人要好得多。
据国外统计，在27个临床单位对3000多例脱发患者的临床研究指出，应用2%米诺地尔溶液剂治疗1年后，84.2%的患者脱发减少, 36.8%的患者长出新发。 在与安慰剂进行的32周临床比较研究指出，应用2%米诺地尔溶液剂治疗者平均每平方厘米的头皮上净增头发30根，比较安慰剂组的患者平均每平方厘米的头皮上仅净增头发5根。
据美国报告，在393例男子脱发患者中所进行48周比较研究表明，每天脱发处局部用药2次，每次1ml，采用2%米诺地尔溶液治疗者平均每平方厘米头发根数增加12.7，采用5%米诺地尔溶液治疗者平均增加18.6根，比较安慰剂组平均增加3.9根；在381例女子脱发患者中所进行48周比较研究表明，采用2%米诺地尔溶液治疗者平均每平方厘米头发根数增加20.7，采用5%米诺地尔溶液治疗者平均增加24.5根，比较安慰剂组孩子 平均增加9.4根。
95%妇女头发变稀属雄激素性脱发，米诺地尔溶液剂是唯一可用于治疗妇女头发变稀的药物。9例妇女局部应用5%米诺地尔溶液剂治疗1年，对1年前和1年后的头发密度的测定比较表明，29%患者每平方厘米头发根数增加，24%患者每平方厘米头皮上的毫毛数（nonvellus hairs）增加。 在包括256例患者的32周临床试验中，采用照相技术测定毫毛再生数，结果表明，每天2次应用2%米诺地尔溶液剂治疗者，有63%的妇女轻至中度再生出毫毛，比较应用安慰剂洗液者仅为39%。临床实践表明米诺地尔生发剂对妇女脱发比男子更有效。
临床研究显示，用2 %米诺地尔溶液治疗男性雄激素性脱发，每次1mL ，每日2次，3个月时1/ 3 的患者有轻度至中度的毛发生长，12个月时，56 %患者外观有明显改善。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验比较了5 %、2%米诺地尔和安慰剂治疗男性雄激素性脱发的疗效，393 例男性患者分成3 组，每日2 次搽药，共48周。结果显示：5 % 米诺地尔促毛发生长作用明显优于2 %米诺地尔和安慰剂，到48 周时，毛发生长比2 %米诺地尔组多45 %，根据毛发计数5 %米诺地尔比2 %引起的治疗反应早，另外，对患者生活质量问卷显示： 5 % 米诺地尔更有利于提高患者的心理感觉。
据佛山市第一人民医院皮肤科李洁华等报道，2% 米诺地尔洗剂与非那雄胺合用治疗男性雄激素性脱发安全有效，有临床推广的价值。他们将307 例患者按接受方式分三组，A组单用非那雄胺治疗，口服每次1mg，qd。B组单用米诺地
尔洗剂治疗，每次用药1ml，每日2次，均匀擦患处。C组口服非那雄胺（口服每次1mg，qd）+ 米诺地尔洗剂（每次用药1ml，每日2 次，均匀涂擦患处）。每月复诊一次，疗程12～18个月。痊愈加显效计算有效率，统计学方法用卡方检验。结果比较见表1
表1 治疗结果比较（例）、（% ）、（天）
组别
A
B
C
例数 100 102 105 痊愈 52 42 64 显效 23 25 27 有效 14 20 8 无效 11 15 6 有效率 75 64.7 85.7 平均显效天数 130.7 98.4 57.2
因为非那雄胺是5a-还原酶的抑制剂，5a-还原酶促使睾酮转换成强的雄激素双氢睾酮（DHT），而后者可导致毛囊萎缩，毛发生长期缩短，休止期毛囊数增加，即出现脱发。这样非那雄胺可从根本上抑制脱发，2%米诺地尔洗剂含高效透皮吸收促进剂，增加药物的经皮吸收，提高了生物利用度，能直接作用于病变部位，故两药合用可起到良好的协调，相辅相成作用，增加了疗效，显效快，增强患者的信心，缩短了治疗时间。因此临床治疗提倡联合用药与综合治疗，是提高疗效的最佳选择。
三、米诺地尔的药理和药代学研究
米诺地尔是治疗脱发常用而有效的药物，但对其药理作用及其作用的靶细胞，还不十分清楚。近年来研究表明，米诺地尔可能是通过以下多种途径促进毛发生长:首先是刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化，动物试验显示，米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量,从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化；其次是促使血管生成，增加局部血液供应，毛发的生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，而米诺地尔能够增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达,从而促进真皮乳头血管形成,增加局部血液供应，促进毛发的生长。再次，米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，这有利于表皮生长因子促进毛发的生长。
米诺地尔外用系统吸收仅为所用剂量的0.3%～4.5%。动物实验证实米诺地尔皮下吸收的量较低，大约为5 %～36 %，30 %～78 %留在皮肤上，极少引起全
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