爱华网征和二年(前91年)，卫太子被江充以巫蛊之祸逼死后，汉武帝决定立钩弋夫人之子刘弗陵为储君，并计划令霍光辅佐。武帝令宫中画师画《周公辅成王朝诸侯图》赐给霍光，暗示他准备辅政。
公元前87年二月，汉武帝于弥留之际立刘弗陵为太子，四天后的丁卯日，汉武帝驾崩于五柞宫，享年七十岁。 三月甲申葬于茂陵。霍光正式接受汉武帝遗诏，成为汉昭帝刘弗陵的辅命大臣，与车骑将军金日磾、左将军上官桀、御史大夫桑弘羊等人共同辅佐朝政。
霍光掌握了朝廷大权，帮助汉昭帝继续采取休养生息的政策，减轻税收，减少劳役，把国家大事管理得很好。
但是朝廷中有几个大臣却把霍光看作眼中钉，非把他除去不可。
霍光与同为辅政大臣的金日磾和上官安都有联姻关系。金日磾次子金赏的妻子是他女儿。另外一位辅政大臣上官桀的儿子上官安所娶则是霍光长女，有一女上官氏。
上官安打算让时年仅仅六岁的上官氏做皇后，遭到霍光反对，于是转而走盖长公主的门路，成功实现目的。上官家族为了回报盖长公主，想将其情夫丁外人封列侯和光禄大夫，也被霍光驳回。
霍光此前又曾多次阻止上官家族其他亲戚封官。双方因而结怨，成为政敌。
上官桀父子联合盖长公主、燕王刘旦以及辅政大臣桑弘羊等共同结成反对霍光的同盟，假托燕王名义趁霍光休假的时候向汉昭帝上书诬陷霍光有不臣之心，并内外接应，做好准备打算一举擒杀霍光。
时年仅十四岁的昭帝识破了他们的阴谋，不予理睬，并安抚霍光，且下令追查上书人的来历。后来汉昭帝还下令如有人上书毁谤霍光者必追究到底。
上官桀等人见无法从昭帝处下手，便决定发动政变杀霍光，废黜昭帝，立燕王为帝。但计划泄漏，霍光族灭上官桀父子和桑弘羊，盖长公主和燕王旦自杀。此后霍光成为朝政实际上的决策者。
在昭帝时期，霍光得到汉昭帝的全面信任，因而得以独揽大权，他采取休养生息的措施，多次大赦天下，鼓励农业，使得汉朝国力得到一定的恢复。对外也缓和了同匈奴的关系，恢复和亲政策。
这段时期和后来的宣帝朝被合称昭宣中兴，史家认为西汉自文景之治后被武帝穷兵黩武政策所耗空的国力在这段时间得到了恢复。
元平元年(前74年)夏四月癸未日，汉昭帝驾崩，他没有儿子。霍光迎立汉武帝孙昌邑王刘贺即位，但二十七日之后就以淫乱无道的理由报请上官太后废除了他。
霍光同群臣商议后决定从民间迎接武帝曾孙刘病已(后改名刘询)继承帝位。这就是汉宣帝。霍光与伊尹效法殷商伊尹，行废立天子之事，从此后人合称为“伊霍”。
汉宣帝即位初，霍光表示要归政于帝，但宣帝没有接受，朝廷事务的决策仍先经过霍光过问再禀报皇帝。宣帝对霍光表面上很信任，但内心十分忌惮，与之同车时“若有芒刺在背”。霍光本人功高震主，为后来的全家族灭埋下了祸根。
汉宣帝即位后，没有依照群臣提议立霍光之女霍成君为皇后，而是委婉的以寻故剑的名义表示要立自己的元配妻子许平君为皇后。霍光没有反对，但以许皇后父亲许广汉受过宫刑的缘故反对汉宣帝依照汉朝惯例封后父为列侯。霍光的继室显对女儿没有成为皇后不满，背着霍光趁许皇后生产的机会买通医生淳于衍毒死了许皇后。许皇后死后，宣帝追究医生责任，淳于衍下狱受审，显害怕而向霍光坦白了此事。霍光惊骇之余，想要追究显的责任，但最终还是碍于夫妻情分替她掩盖了过去。霍成君最终被立为后。
地节二年(前68年)春三月庚午，霍光病重逝世，临终上书请分自己的封邑三千户给其侄孙霍山，以继承其兄长霍去病的香火。
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