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从《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》谈高尿酸血症的治疗 高尿酸血症作为一种常见并具有广泛危害的代谢性疾病，越来越受到广大内分泌科医生的关注。本文基于近期颁布的由中华医学会内分泌学分会制定的《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》，对高尿酸血症从危害、分型诊断、治疗路径及其不同情况下的治疗进行论述。 随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症和痛风的患病率逐年增加。据估计，我国普通人群高尿酸血症的患病率大约为10%，与糖尿病患率相当；估计我国沿海和经济发达地区达高尿酸血症的患病率在20%以上，已经达到或接近欧美发达国家水平。高尿酸血症和痛风总体呈现出高发生率、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的流行趋势。作为一种常见并具有广泛危害的代谢性疾病，高尿酸血症和痛风应得到广大内分泌代谢科医生的足够重视，使得患者能得到有效的管理。 为此，中国医师协会心血管与内分泌代谢科分会及中华医学会内分泌学分会先后组织部分专家制定了《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》，以指导和规范专业人员正确处理该疾病。而近期颁布的由中华医学会内分泌学分会制定的《高尿酸血症(HUA)和痛风治疗的专家共识》，集中体现了当前国内外对于HUA和痛风危害与防治相关性研究的新成果和新认识，为临床上HUA和痛风的规范性治疗提供了有益的借鉴和指导。 高尿酸血症具有多脏器危害的相关性特点 高尿酸血症对多个组织器官具有危害作用，这一结论得越来越得到临床的认识和重视。普遍认为，HUA是多种代谢相关性疾病和心血管危险因素(代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等)发生发展的独立危险因素。血尿酸升高伴发的相关危害的广泛性使高尿酸血症被看成是继高血压、高血脂和糖尿病“三高”之后的第四个重要的危险因素。《共识》强调，在治疗方案确定时应积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素，积极控制肥胖、代谢综合征、2 型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等，而二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度地降低尿酸的作用，可优先使用。 《共识》指出，高尿酸血症是痛风发生的最重要的生化基础和最直接的致病因素。痛风是否发生以及发作的频率与血尿酸水平的直接相关。唯有有效而长期地控制血尿酸水平，才可能从根本上避免痛风的发生与复发。 对高尿酸血症分型诊断以进行更有针对性的治疗 《共识》明确指出了国际上对于高尿酸血症的诊断标准为：在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L， 女性>360μmol/L即可诊断为高尿酸血症。HUA患者低嘌呤饮食5d后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为尿酸排泄不良型(尿酸排泄<0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min)；尿酸生成过多型(尿酸排泄>0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min)；混合型(尿酸排泄>0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min)。考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率(Ccr)校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：>10%为尿酸生成过多型，<5%为尿酸排泄不良型，5%～10%为混合型。 临床研究结果显示，约90%的原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型[2,3]。完善相关检查以明确高尿酸血症的类型对于临床上准确合理地选择降尿酸药物具有指导作用。 高尿酸血症的治疗应根据其危险因素进行分层管理《共识》根据高尿酸血症是否发生痛风或者合并其他相关疾病或危险因素，提出了分层管理的观点。一是当有痛风发作且发作频繁时，即使尿酸正常范围(男性SUA＜420μmol/L，女性SUA＜360μmol/L，也需进行降尿酸治疗，控制靶目标值为SUA＜300μmol/L；二是当合并糖尿病、心血管危险因素或慢性肾病时，尿酸超过正常范围，应启动降尿酸治疗，控制目标值应为SUA＜360μmol/L；三是没有上述相关危险因素，也没有痛风发作，但SUA＞520μmol/L，也应启动降尿酸治疗。 应该认识到，高尿酸血症引起痛风发作和关节损害只是其一个显性的临床表现而已，而高尿酸可引起血管内皮损伤和肾脏的慢性损害，加重胰岛素抵抗，增加糖尿病和代谢综合征以及高血压、冠心病、脑卒中等发生的风险，提示我们应该把高尿酸作为一个全面的心血管危险因素来综合对待。总之，我们应该全面看待高尿酸血症的危害，不论是否有急慢性关节损害，高尿酸血症绝对不是一个临床上可以忽视、不予管理的状态。 高尿酸血症患者血尿酸的起始治疗与控制目标鉴于成人男性和女性正常血尿酸水平的差异和高尿酸血症诊断标准的不同，共识提出对于高尿酸血症合并代谢性疾病、心血管危险因素和心血管疾病者，应把男性SUA>420μmol/L，女性SUA>360μmol/L作为干预治疗的起始点(切点)。《共识》在总结大量临床研究结果的基础上，建议对于有痛风发作的患者，则需将血尿酸长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。《共识》明确指出了HUA和痛风患者的血尿酸的控制目标，将为临床上规范治疗提供指导作用。强调同时进行生活方式转换及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在<360μmol/L，也成为本共识的亮点之一。 痛风和高尿酸血症的治疗路径 1.《共识》的作用在总结国内外痛风治疗指南和大量高尿酸血症和痛风治疗临床研究的基础上，制定了简洁而清晰的痛风和高尿酸血症治疗路径，将为临床上的规范治疗提供了指导。 2.痛风急性期的治疗 目前仍采用24h内服用NSAIDs、COX-2抑制剂、秋水仙碱或类固醇药物等进行抗炎治疗；而对于降尿酸药物的治疗，传统的方法是在急性期症状缓解(≥2周)开始，但是2012年美国ACR痛风治疗指南首次提出在抗炎治疗的基础上，可以立即开始降尿酸治疗。本《共识》将其纳入，以便临床上选择使用，并在今后的实践中加以验证。 3.痛风急性发作的预防 《共识》强调了对部分患者小剂量抗炎药连续使用6个月的必要性，同时配合持续的降尿酸治疗6个月以上。有利于促进体内尿酸盐结晶的溶解和清除，使扩大的体内尿酸池逐渐恢复正常，控制痛风的慢性发展和多次复发；共识强调了痛风治疗的长期性和定期复查血尿酸的重要性。 4.正确理解生活方式指导在HUA和痛风防治中的作用应加强患者的宣传教育，包括健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等预防高尿酸血症的重要措施。每日尿量1500ml以上和适当碱化尿液(尿pH6.2～6.9)有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。但是也应认识到，即使是很严格的嘌呤饮食控制，多数患者血尿酸水平的下降也只是大约 10%～18%[4]或70～90μmol/L[5]。因此，单纯的饮食控制对血尿酸的降低作用虽然有效，但影响有限。 5.合理选择降尿酸药物《共识》对目前临床上使用的两类降尿酸药物：抑制尿酸合成的药物(别嘌醇为代表)和增加尿酸排泄的药物(苯溴马隆和丙磺舒)进行了详细的介绍。别嘌醇需小剂量起始，逐渐加量。肾功能不全患者应减量，推荐剂量为50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。《共识》特别指出，别嘌呤醇亚裔人群包括中国汉族人使用时发生严重超敏反应的风险高于白人，此类反应与白细胞抗原HLA-B*5801等位基因的阳性率直接相关。中国汉族人为此基因阳性率为6%～8%，而白人仅为2%。建议亚裔人群在使用别嘌醇前如有条件应该进行HLA-B*5801基因快速PCR检测[6,7]。而2008年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌醇的患者实施该基因的检测，对于结果阳性者不予使用。在药物安全性越来越受到人们重视的环境下，用药前先进行该基因的检测，可以减少和规避药物不良反应发生的风险。另一药物非布索坦(Febuxostat)，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。该药的服用剂量为40mg或80mg，每日1次。苯溴马隆是一种增加尿酸排泄的药物，常用剂量下，具有良好的降尿酸达标率，长期应用还可以部分溶解痛风石。该药也适用于Ccr>20ml/min的肾功能不全的痛风和高尿酸血症患者使用。近年来无论是欧洲风湿病联盟(EULAR)还是英国风湿病学会(BSR)，无论是日本、菲律宾，还是中国大陆及台湾地区的痛风和HUA治疗指南或共识，都对该药的良好疗效和安全性给予充分的肯定。在不具有条件进行高尿酸血症病因分型的情况下，促尿酸排泄药可能具有更 为广泛的适用人群。治疗期间每日饮水量不得少于1500～2000ml，以促进尿酸排泄，在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂。不良反应主要是胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见，罕见肝功能损害。对本品过敏、严重肾功能损、严重肾结石患者禁用。丙磺舒0.25g，每日2次，一周后可增至一次0.5g，每日2次，以后可给予最小有效量维持。肝肾功能不全、伴有肿瘤、放化疗患者均不宜使用本品，不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，但目前在中国尚未上市。 《共识》建议，如果单药治疗不能使SUA控制达标，可以审慎考虑联合治疗。降尿酸药应持续使用以有效控制痛风发作，同时定期监测。在中药治疗方面共识认为仍需设计严谨的循证医学证据。高尿酸血症和痛风的高患病率已经是一个不争的事实，且已被证实与多种心脑血管危险因素相关，并可导致多系统损害，早期正确的处理有利于减少相关并发症或伴发病。《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》的颁布将有利于提高的广大临床工作者对高尿酸血症与痛风危害的认识，进一步规范其临床诊治，改善患者预后，提高患者生命质量。
