最近,美国加州大学圣迭戈分校超级计算机研究中心(SDSC)和Moores癌症中心的研究人员,首次描述了一个著名的“抗性”基因(称为表皮生长因子受体,EGFR)突变引起肿瘤发展的分子机制。这项研究发表在美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》。
虽然我们知道这些突变已经很长一段时间了,但是“为什么它们会导致癌症或使某些药物无效?”,我们还没有找到答案。
这项研究题为“Molecular Determinants of Drug-Specific Sensitivity for Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 19 and 20 Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer”,发表在美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》,对肺癌中发现的EGFR突变进行计算机模拟,可以阐明其分子作用机制,从而优化患者的治疗选择。
根据这种蛋白的结构分析,科学家发现,EGFR基因的特定突变,可增加EGFR两个二聚体亚基之间的静电相互作用,使其稳定在一种“活跃”状态,从而导致癌症。这一发现表明,用普通的小分子抑制药物治疗EGFR相关肺癌,不会成功(携带这些突变的患者通常对这些药物产生抗药性),而干扰EGFR二聚化的抗体则是有效的。
本文第一作者Igor F. Tsigelny说:“突变是一个氨基酸替换为另一个,或一组相邻的氨基酸替换为另一组不同的。这些蛋白对可能的突变有适应机制,在许多情况下,蛋白质能够生存并完成它们的一些功能。同时,可能发生一些重要的变化。例如,蛋白质可能变得永久性有活性,这种活性会导致细胞的过度生长,最终导致癌症。”
Tsigelny补充说:“不考虑基因特异性突变、而是针对特异性基因(如EGFR)内所有突变的临床治疗,是一种随意的比赛,因为它们完全仅仅是根据其他患者以前对药物治疗有何反应的观测数据。”
这项研究很重要,因为它解释了为什么一些新的EGFR突变——是在用小分子EGFR抑制剂(如埃罗替尼)治疗肺癌过程中获得的,会导致耐药性和患者死亡。
Tsigelny说:“身体不能识别有害的肿瘤,而是像对待需要保护的正常器官那样对待它们。这会驱动突变的发发,从而导致耐药性。”
现成的治疗方法
此外,研究人员正在开发新的药物来治疗耐药突变,但在本研究的特定突变不适合这些新的药物治疗。相反,研究表明,现有的一种药物(一种抗体,可靶定EGFR)可以使用,从而表明有可能是一种现成的治疗方法。
该模型预测与临床结果是一致的。就像计算机结构建模预测的那样,两名具有特异耐药性突变的患者,在接受包括EGFR抗体西妥昔单抗的治疗方案后,病情有所缓解。一名病人在超过3.5年后仍然情况良好。
本文资深作者、Moores肿瘤中心个性化癌症治疗中心主任Razelle Kurzrock说:“这些研究是计算机建模能够用来为患者选择疗法的一个概念验证演示。还需要在较大的患者群体中进一步调查。”
两Tsigelny与Kurzrock认为,这一发现是SDSC和Moores癌症中心合作力的一个很好例子,这种模型需要在肿瘤和多个不同的癌症相关基因中进行深入研究。
延伸阅读:研究证实精神异常 或是脑肿瘤科学发现能量水平对肿瘤抑制关键途径调控作用福建16岁少女竟患乳腺肿瘤每年应体检预防消化道肿瘤 预防消化道肿瘤 每年应检查一次朝阳建肿瘤防治医联体 年内完成肿瘤筛查标准