爱华网抗战爆发后，蒋介石、汪精卫急于拉拢共产党及其同情者以外的全国各界名流，便在庐山搞了一个见面谈心活动，即所谓的牯岭谈话会。陶希圣也出席了本次谈话会，与会期间得到了蒋介石的召见，很快他的政治生涯得到转变，会后回到南京不久即任国防参议会参议员，并在大本营第六部任职。
来到南京的陶希圣住在西流湾8号周佛海的家，他经常与周佛海、高宗武等人共同密谋对日停战言和，很快其就成为低调俱乐部的重要成员。这些人鼓吹“战必大败，和未必大乱”的反动言论。但是在抗战的最初几个月里，全体国民对日侵略都表示强烈愤慨，对抗战到底都充满了信心。很少有人愿意公开表示支持对日本侵略者采取和解的态度。人们极不愿意公开谈论赞成和平、谈判或任何可能被解释为意味着松懈抗战意志的问题。当时国民党要员熊式辉私下警告陶希圣等人，因此低调俱乐部的活动才有所收敛。
1938年1月，陶希圣奉蒋介石之命，在汉口创立了文艺研究会，陶希圣任副总干事兼研究组组长，很快在全国各地设立分会。该学会以民间艺术团体名义，听从蒋介石的指挥，受汪精卫的指导，执行国民党宣传部的任务，其宗旨是：第一，要树立独立自主的理论，反对共产党的笼罩；第二，要造成一个舆论，使政府可战可和。就这样，在蒋介石的允许下，低调俱乐部戴上了文艺研究会的华丽桂冠，公开出现在了社会上，成为汪精卫一伙同日本特务机关进行秘密联络的重要反动工具。
1938年7月，陶希圣当选为第一届国民参政会参议员。在国防参议会和国民参政会，陶希圣成为领导这两个机构的汪精卫的顾问。陶希圣在南京、武汉和重庆期间，同汪精卫联系密切，经常到汪的住所密谈。很快，在打着反共和对日和平的旗帜下，陶希圣和汪精卫开始同流合污，共同卖国。
1938年12月19日，在抗战最为激烈的时刻，陶希圣与当时任国民党副总裁的汪精卫乘飞机经昆明逃亡河内，从而走上了叛国道路。
一到河内，汪精卫和陶希圣等八个所谓首义分子就组成最高委员会，陶希圣任政治委员会委员。12月12日晚，日本首相近卫文 发表了对华政策声明，即所谓的“睦邻友好，共同防御共和经济提携”三项原则。收到声明的当晚，汪精卫和陶希圣等商议如何响应近卫声明，最后决定，以汪精卫个人的名义，在香港报纸上发表声明，阐述对日立场。27日，陶希圣等人携汪精卫的声明由河内秘密飞抵香港。一到香港，陶希圣就联系上了《南华日报》，将汪精卫的声明交给了该报社长林柏生。29日《南华日报》的头版头条的位置，以《汪副总裁致蒋总裁和中央执监委诸同志公开信》，发表了汪精卫公开卖国的声明。汪精卫的公开信发表后，在国内引起强烈的反响，受到全国人民的一致声讨和谴责。
1939年12月12日，汪精卫和日本谈判结束，达成《日中新关系调整纲要》，双方约定于30日共同签字。很快陶希圣发现日方的条件苛刻，再加上没有在汪精卫的伪政府取得实业部长的要职，遂生悔意。12月30日，陶希圣借口有病，没有参加签字仪式。经过此事件之后，陶希圣终于“深知汪氏政府无力解决实现日华和平问题”，于是决定“另觅途径”。
陶希圣对汪精卫和日本方面的不满，正好给蒋介石以可乘之机。
得知陶希圣有脱离汪精卫之意，蒋介石命杜月笙亲自去督办此事。到香港的杜月笙转告陶希圣等人，只要陶说声走，南京政府将不惜一切代价，确保他和家眷的安全。很快陶希圣从杜月笙的手中得到蒋介石答应“热情欢迎阁下返渝共事，其工作一定尊重尊意”的亲笔信。
1940年元旦前，陶希圣通过途径得知日伪政府对他与蒋介石的密切接触很不满意，预对其实行处理。因而他决定尽快逃离汪精卫。
1940年1月，在军统人员帮助下，陶希圣和高宗武携带汪日“密约”副本乘客轮逃离上海，并于5月抵达香港。
