运动生理学课程简介 利尿药 利尿药-简介,利尿药-生理学

利尿药(diuretics),是一类促进肾脏排尿功能从而增加尿量的药物。利尿作用可通过影响肾小球的过滤、肾小管的再吸收和分泌等功能而实现,主要是影响肾小管的再吸收。利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏,影响尿液生成过程,促进电解质和水的排出,消除水肿的药物。 ※ 阿米洛利 ※ 阿米洛利(amiloride,氨氯吡咪)作用部位与氨苯蝶啶相似,在远曲小管远段和集合管抑制Na+-K+交换,还阻滞Na+-H+反向转运体(antiporter),抑制Na+-H+交换,促进Na+的排出,使H+分泌减少,也有留钾作用。

袢利尿剂_利尿药 -简介

利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏,影响尿液生成过程,促进电解质和水的排出,消除水肿的药物。利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。

袢利尿剂_利尿药 -生理学

概述

尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收及分泌。

肾小球滤过

血液流经肾小球,除蛋白质和血细胞外,其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日生成的原尿可达180L 左右,但绝大部分被重吸收。影响原尿量的主要因素是肾血流量和有效滤过压。有些药物(如强心苷、氨茶碱)能通过增加肾血流量和肾小球滤过率,使原尿量增多,但由于存在球-管平衡的调节机制,终尿量增加并不多,只能产生较弱的利尿作用。

肾小管和集合管的重吸收和分泌


利尿药

正常人每日排出终尿仅1~2 L,约占原尿量的1%,而99%的水、钠被肾小管重吸收。如果药物能使肾小管重吸收减少1%,则终尿量可增加1 倍。由此可见,肾小管是利尿药作用的重要部位。利尿药的作用强度主要又以其对肾小管作用部位的不同而有所区别。根据各段肾小管对Na+、Cl-和水等重吸收的特点将肾小管分为以下不同部位(见图21-1)

1.近曲小管 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖、氨基酸在此段被重吸收。该段Na+主要通过钠泵和H+-Na+交换的方式被重吸收。近曲小管上皮细胞内的H+来自H2CO3,而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿药乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶,减少H+的生成,抑制H+-Na+交换,促进Na+排出产生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响,乙酰唑胺的利尿作用较弱,而且易致代谢性酸中毒,现已少作利尿药使用。


利尿药

2.髓袢升支粗段 此段重吸收原尿中30%~35%的Na+,且不伴有水的重吸收。在该段管腔膜上存在着Na+,K+-2Cl-共同转运载体(co-transporter),将Na+、K+、Cl-重吸收进入细胞内。高效利尿药能选择性地阻断该转运体,因而也称为髓袢利尿药(loop diuretics)。 重吸收进入肾小管壁细胞内的Na+可通过基侧膜的Na+,K+-ATP 酶主动转运至组织间液,细胞内的Cl-可通过基侧膜的氯通道进入组织间液。细胞内的K+经管腔膜上的钾通道再循环返回管腔,由于K+返流至管腔,造成管腔内正电位上升,进而驱动Mg2+和Ca2+的重吸收。因此,髓袢利尿药不仅增加NaCl 的排出,也增加Mg2+和Ca2+的排出(见图21-2)

由于此段Na+重吸收的同时几乎不伴有水的重吸收,所以管腔内的原尿随着Na+、Cl-的重吸收而被逐渐稀释,这就是尿液的稀释过程。同时,被转运到髓质间液的Na+、Cl-与尿素一起,形成此段髓质间液的高渗。当低渗尿流经处于髓质高渗区的集合管时, 在抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的影响下,大量的水被重吸收,形成高渗尿,这就是尿液的浓缩过程。髓袢类高效利尿药通过抑制Na+,K+-2Cl-共同转运载体,不但抑制了尿液的稀释过程,并且由于抑制了Na+、Cl-的重吸收,髓质的高渗无法维持,抑制了肾对尿液的浓缩过程,从而排出大量低渗尿,故所以利尿作用强大(见图21-1) 3.远曲小管和集合管 这段重吸收原尿中约10%的Na+。 (1)远曲小管近段对Na+重吸收的方式主要通过Na+-Cl-共同转运载体,但转运速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿药噻嗪类主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体,影响尿液的稀释过程,产生中等强度的利尿作用。 (2)远曲小管远端和集合管腔膜存在着钠和钾通道,管腔液中的Na+经钠通道进入细胞内,而细胞内的K+则经钾通道排入管腔液,形成K+-Na+交换。这一过程主要受醛固酮的调节,低效利尿药螺内酯通过拮抗醛固酮,间接抑制K+-Na+交换,排Na+留K+而产生利尿作用。低效利尿药氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道,减少Na+和水的重吸收而利尿。由于作用于该部位的药物均能排钠留钾而利尿,故又称为留钾利尿药。 (3)远曲小管和集合管还可分泌H+,并进行H+-Na+交换,进入管腔中的H+可与肾小管上皮细胞产生的NH3 结合,生成NH4+从尿中排出,阿米洛利可抑制该处H+-Na+交换。 综上所述,利尿药通过作用于肾小管的不同部位,影响尿生成的不同环节而产生强弱不等的利尿作用。

袢利尿剂_利尿药 -分类

高效利尿药

也称为髓袢利尿药,常用药物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米等。 ※ 呋塞米 ※ 【体内过程】 呋塞米(furosemide,速尿)口服吸收迅速,生物利用度约为60%,约30 min 起效,1~2 h 达高峰,持续6~8 h。静脉注射5~10 min 起效,30 min 达高峰,t1/2 约1 h,维持4~6 h,血浆蛋白结合率约98%。大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统分泌,随尿排出,反复给药不易蓄积。由于吲哚美辛和丙磺舒与此药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径,同用时会影响后者的排泄和作用。 【药理作用】 1.利尿 作用强大、迅速而短暂。能使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为70%~80%。 利尿机制主要为抑制髓袢升支粗段Na+,K+-2Cl-共同转运载体,使Na+、Cl-重吸收减少,肾脏稀释功能降低,NaCl 排出量增多,同时使肾髓质间液渗透压降低,影响肾脏浓缩功能及减少集合管对水的重吸收,从而产生强大的利尿作用。由于排Na+较多,促进了K+-Na+交换和H+-Na+交换,尿中H+和K+排出也增多,易引起低血钾、低盐综合征。由于Cl-的排出大于Na+的排出,易出现低氯性碱中毒。呋塞米还促进Ca2+、Mg2+排出,长期使用可使某些患者产生低镁血症。由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收,所以一般不引起低钙血症。呋塞米可使尿酸排出减少。 2.扩张血管 能扩张肾血管,降低肾血管阻力,增加肾血流量,改变肾皮质内血流分布;还能扩张全身小静脉,降低左室充盈压,减轻肺水肿。扩张血管机制尚不完全了解,可能与该药促进前列腺素E 合成,抑制其分解有关。 【临床应用】 1.严重水肿 对各类水肿均有效,主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。 2.急性肺水肿和脑水肿 静脉注射呋塞米治疗急性肺水肿的主要机制是:① 扩张血管,降低外周阻力,减轻心脏负荷。② 强大的利尿作用使血容量减少,回心血量也减少,左室舒张末期压力因而降低。治疗脑水肿则是由于利尿后血液浓缩,血浆渗透压增高,利于脑水肿的消除。 3.急慢性肾功能衰竭 尿量和K+排出的增加及强大的利尿作用可冲洗肾小管,防止其萎缩和坏死,可用于急性肾衰竭的早期防治。大剂量可治疗慢性肾衰竭,使尿量增加。但禁用于无尿患者。 4.加速毒物排出 配合输液使尿量在1 日内达到5 L 以上,可加速毒物排泄,主要用于经肾排泄的药物中毒抢救,如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒。 5.高血钾症和高血钙症 可增加K+排出,抑制Ca2+重吸收,降低血钾和血钙。 【不良反应】 1.水和电解质紊乱 长期用药,利尿过度可引起低血容量、低血钠、低血钾、低血镁及低氯性碱中毒。以低血钾最为常见,应注意及时补钾。加服留钾利尿药有一定预防作用。当低血镁同时存在时,如不纠正低血镁,即使补充K+,也不易纠正低血钾。 2.耳毒性 表现为眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋。肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生,应避免与氨基糖苷类抗生素等有耳毒性的药物合用。耳毒性发生的机制可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关。 3.胃肠道反应 可致恶心、呕吐、上腹不适及腹泻,大剂量可致胃肠道出血。口服或静脉注射均可发生。 4.高尿酸血症 该药和尿酸均通过肾脏有机酸转运系统排泄,产生竞争性抑制,长期用药可减少尿酸排泄而致高尿酸血症。 5.其他 过敏,表现为皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等,偶致骨髓抑制。严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。 ※ 依他尼酸 ※ 依他尼酸(ethacrynic acid,利尿酸)的药动学、作用机制、用途、不良反应、禁忌症均同呋塞米。但不良反应较多,偶致永久性耳聋,毒性较大,现已少用。 ※ 布美他尼 ※ 布美他尼(bumetanide,丁氧苯酸)的利尿作用起效快、作用强、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全,0.5~1 h 显效,1~2 h 达高峰,t1/2 为1~1.5 h,作用维持4h。该药作用机制、用途和不良反应同呋塞米,排钾作用小于呋塞米,耳毒的发生率稍低,但仍应避免与有耳毒性的药物同用。布美他尼还能扩张血管,增加肾血流量,降低肺和全身的动脉阻力,降低右心房压力和左心室舒张末期压,改善肺循环。

中效利尿药

噻嗪类(thiazides)是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药,该类药物的基本结


利尿药

构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基(-SO2NH2)组成(见图21-3),在2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物。因化学结构上的微小差异,使此类药物在效价强度和作用时间等方面产生差异。代表药物是氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide,双氢克尿噻),其他还有氯噻酮( chlortalidone )、苄氟噻嗪( bendroflumethiazide ) 、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、美托拉宗(metolazone)等。该类药物的作用部位及作用机制相同,药理作用相似,效能基本一致,毒性小,安全范围较大,仅所用剂量不同,但均能达到相似效果。

【体内过程】 该类药物脂溶性较高,口服吸收迅速而完全,一般口服后1~2 h 起效,4~6 h 血药浓度达高峰。所有噻嗪类药物均以有机酸的形式从肾小管分泌,自尿排出,因而与尿酸的分泌产生竞争,使尿酸的分泌速率降低。氢氯噻嗪口服生物利用度为71±15%。口服后1 h 显效,2~4 h 达高峰,可持续12~18 h。可通过胎盘进入胎儿体内。血浆蛋白结合率为64%,主要以原形从近曲小管分泌,自尿排出。t1/2 为2.5±0.2 h。尿毒症患者对氢氯噻嗪的清除率下降,半衰期延长。 【药理作用】 1.利尿 作用温和而持久。其机制是抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体,减少Na+、Cl-的重吸收,影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用。因该类药物对尿液的浓缩过程没有影响,所以利尿效能中等。由于转运至远曲小管的Na+增加,促进了Na+-K+交换,K+的排出也增加,长期服用可引起低血钾。 噻嗪类长期或大量用药还可引起低镁血症。此外,能增强远曲小管对Ca2+的重吸收,使Ca2+从肾排出减少。 2.抗利尿 噻嗪类药物使尿崩症患者尿量明显减少,口渴症状减轻。因其排出Na+、Cl-,使血浆渗透压下降,可减轻患者的口渴感。其抗利尿确切机制还不清楚。 3.降压 用药初期通过利尿作用减少血容量而降压,后期因排钠较多,降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压。 【临床应用】 1.轻、中度水肿 是治疗各类轻、中度水肿的首选药。对肾性水肿的疗效与肾功能有关,肾功能不良者疗效差;对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加,可避免血钾过低诱发肝昏迷。但由于该药可抑制碳酸酐酶,减少H+分泌,使NH3 排出减少,血氨升高,有加重肝昏迷的危险,应慎用。 2.高血压 轻、中度高血压可单用或与其他降压药合用。 3.尿崩症 用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。轻症效果好,重症疗效差。 【不良反应】 1.电解质紊乱 长期用药可引起低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾症较多见,表现为疲倦、软弱、眩晕或轻度胃肠反应,合用留钾利尿药可防治。 2.代谢异常 ①血糖升高。与剂量有关,一般在用药2~3 个月后出现,停药后能自行恢复。可能因抑制胰岛素的分泌,以及组织利用葡萄糖减少,使血糖升高,糖尿病患者应慎用。②高脂血症。三酰甘油及LDL 增加,HDL 减少,高脂血症患者不宜使用。③高尿酸血症。竞争性抑制尿酸从肾小管分泌,增加近曲小管对尿酸的重吸收,痛风患者慎用。 3.过敏 偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应。

低效利尿药

※ 螺内酯 ※

螺内酯(spironolactone,安体舒通,antisterone)是人工合成的抗醛固酮药。 【药理作用】 螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似,可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞浆内的醛固酮受体,拮抗醛固酮的排钾保钠作用,促进Na+和水的排出。其作用特点为:① 作用弱,起效慢,维持时间长。口服后1 日起效,2~3 日达高峰,停药后作用可持续2~3 日。② 作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在,对伴有醛固酮升高的顽固性水肿,如肝硬化腹水,利尿作用较明显;对切除肾上腺的动物无效。 【临床应用】 用于醛固酮增多的顽固性水肿,因利尿作用弱,较少单用,常与噻嗪类利尿药合用,也用于原发性醛固酮增多症。 【不良反应】 不良反应较少,久用可致高血钾;少数患者可出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱;还有性激素样副作用,如男性乳房发育、女性多毛、月经不调等,停药后可消失。肾功能不全及血钾过高者禁用。 ※ 氨苯蝶啶 ※ 氨苯蝶啶(triamterene)作用于远曲小管远端和集合管,通过阻滞管腔膜上的钠通道,减少Na+的重吸收,同时抑制K+的分泌,从而产生排钠留钾利尿作用。口服2 h 起效,6 h血药浓度达峰值,作用维持12~18 h,t1/2 为2~4 h,无尿者可达10 h 以上。临床治疗各类水肿,单用疗效较差,常与噻嗪类合用。 不良反应较少,久用可致高血钾;偶见嗜睡及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。严重肝、肾功能不全,有高血钾倾向者禁用。 ※ 阿米洛利 ※ 阿米洛利(amiloride,氨氯吡咪)作用部位与氨苯蝶啶相似,在远曲小管远段和集合管抑制Na+-K+交换,还阻滞Na+-H+反向转运体(antiporter),抑制Na+-H+交换,促进Na+的排出,使H+分泌减少,也有留钾作用。该药利尿作用比氨苯蝶啶强,单次口服起效时间为2 h,6~8 h 达高峰,作用持续24 h 左右,t1/2 为6~9 h。该药临床适应症同氨苯蝶啶,常与噻嗪类合用,单独使用可致高血钾。偶尔引起低血钠、轻度代谢性酸中毒和胃肠道反应。无尿、肾功能损害、糖尿病、酸中毒和低血钠患者慎用。

袢利尿剂_利尿药 -尿量影响

利尿药

1. 定义:是作用于肾脏,增加电解质和水的排出,使尿量增多的药物。

2. 分类:根据利尿药的作用部位,可分为高效、中效和低效利尿药

3. 呋塞米为高效利尿药

⑴利尿作用特点

⑵作用机制

⑶临床应用

⑷不良反应

实验方法

1. 动物选择

可用大白鼠、小白鼠、家兔、猫和狗,其中以大白鼠较为常用。

2. 实验方法

⑴代谢笼实验法:适用于大、小白鼠;

⑵直接自输尿管或膀胱收集尿液:适用于较大动物(家兔、猫、狗)。

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具体实验

[目的]

1. 了解急性利尿的实验方法;

2. 观察速尿对麻醉兔的利尿作用。

[材料]

1. 动物:家兔

2. 器材:兔手术台、量筒、注射器、手术器械

3. 药品:25%乌拉坦,1%速尿

[方法]

1. 麻醉:取家兔一只,称重,耳缘i.v. 25%乌拉坦4ml/kg;

注意:注射速度要缓慢,随时观察角膜反射,反射消失即停止注射。

2. 水负荷:麻醉后i.g.给自来水40ml/kg;

注意:避免灌至气管,将灌胃管外端浸入水中,若有气泡立即拔出。

3. 手术:背位固定后剪去下腹部毛,于耻骨联合上方切开皮肤约4~5cm,并沿腹白线剪开肌肉,暴露膀胱,在少血管区做荷包缝合后行膀胱插管;

注意:膀胱插管需注满生理盐水

4. 记录正常尿量(ml/2分钟),连续记录10min;

5. 耳缘i.v.1%速尿4mg/0.4ml/kg,记录给药后2、4、6、8、10、12、14、16、18、20min尿量毫升数(ml/2分钟)。

[结果]

结果汇总,计算不同时间尿量的均值,以尿量毫升数(ml/2分钟)为纵坐标,给药后不同时间为横坐标作直方图。

  

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