爱华网巨幼细胞性贫血(megaloblastic anemia)系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞――红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血，甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步，前者较后者迟缓，其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞，即细胞的巨幼变(megaloblastic change)。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -疾病概述
红细胞北京德胜门中医院张广蕊专家剖析：巨幼细胞性贫血(megaloblasticanemia) 追溯简史如下：19世纪combe(1822)及Addison(1855)先后描述了一种进行性致死的严重贫血疾患的临床表现其后名为恶性贫血(现已知此病经注射维生素B12即可治愈，但仍沿用此历史性名称)1926年Minot及Murphy用口服肝制剂治疗恶性贫血获得成功。Castle于1929年认为正常人的胃液中存在的“内因子”与动物蛋白质中的“外因子”结合使“抗恶性贫血要素”得以吸收以治疗恶性贫血1948年美国及英国分别分离出维生素B12，及其结晶，始知维生素B12即为“外因子”及“抗恶性贫血要素”。1964年Hodgkin明确了维生素B12的化学结构。
在19世纪，Channing(1842)及Barclay(1851)以及于20世纪初osier(1919)描述了叶酸缺乏的巨幼细胞贫血1937年Wills报道了孕妇合并巨幼细胞贫血者用“Wills因子”――酵母或肝粗制剂，治疗有效于194l～1946年蝶酰谷氨酸被提纯及结晶化，其结构及合成过程也得以明确，并被命名为叶酸。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -流行病学
在中国由于叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血散在各地，以晋秦、豫、鲁等省较多见。多与膳食质量不佳，偏食或烹调时间过长有关。维生素B12的缺乏可见于素食者恶性贫血亦非罕见。在西方国家恶性贫血为维生素B12缺乏的主要疾患。据估计，美国约有1%的人可能患恶性贫血，而70岁以上者约10%可有维生素B12缺乏的表现。叶酸缺乏多见于酗酒、膳食质量差以及药物所致
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -疾病病因
维生素巨幼细胞贫血的发病原因主要是由于叶酸或(及)维生素B12缺乏。
1.叶酸缺乏的病因
(1)摄入不足：叶酸每天的需要量为200－400μg。人体内叶酸的储存量仅够4个月之需。食物中缺少新鲜蔬菜、过度烹煮或腌制蔬菜、挑食均可使叶酸丢失。乙醇可干扰叶酸的代谢，酗酒者常会有叶酸缺乏小肠(特别是空肠段)炎症、肿瘤、手术切除及热带性口炎性腹泻均可导致叶酸的吸收不足。
（2）需要增加：婴幼儿，青少年，妊娠和哺乳期妇女对叶酸和维生素B12的需要量增加；慢性溶血，长期发热及甲状腺功能亢进的患者消耗量增加。
(3)药物的影响：如甲氨蝶呤氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氢叶酸还原酶的作用影响四氢叶酸的生成。苯妥英钠苯巴比妥对叶酸的影响机制不明，可能是增加叶酸的分解或抑制DNA合成。约67%口服柳氮磺胺吡啶的患者叶酸在肠内的吸收受抑制。
(4)其他：先天性缺乏5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶患者，常在10岁左右才被诊断有些加强护理病房(ICU)的患者常可出现急性叶酸缺乏。
2.维生素B12缺乏的病因
(1)摄入减少：人体内维生素B12的储存量约为2－5mg每天的需要量仅为0.5－1μg正常时，每天有5－10μg的维生素B12随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够地帮助重吸收胆汁中的维生素B12。故素食者一般约需10～15年才会发展为维生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌减少，常会有维生素B12缺乏由于有胆汁中的维生素B12的再吸收(肠肝循环)，这类患者也和素食者一样，需经过10－15年才出现维生素B12缺乏的临床表现。故一般由于膳食中维生素B12摄入不足而致巨幼细胞贫血者较为少见。
(2)吸收不良：主要见于慢性腹泻、毕-2式胃大部切除术后、萎缩性胃炎、全胃切除术后、空肠切除术后、酗酒、长期口服广谱抗生素等均可影响叶酸的吸收；自身免疫性胃炎、胃切除术、回盲部肿瘤及肠管切除、胃黏膜壁细胞分泌内因子障碍或维生素B12内因子受体等均可引起维生素B12吸收障碍。
(3)严重的胰腺外分泌不足的患者容易导致维生素B12的吸收不良：这是因为在空肠内维生素B12-R蛋白复合体需经胰蛋白酶降解，维生素B12才能释放出来，与内因子相结合。这类患者一般在3～5年后会出现维生素B12缺乏的临床表现。由于慢性胰腺炎患者通常会及时补充胰蛋白酶，故在临床上合并维生素B12缺乏的并不多见。
(4)小肠内存在异常高浓度的细菌和寄生虫也可影响维生素B12的吸收：因为这些有机物可大量摄取和截留维生素B12。小肠憩室或手术后的盲端襻中常会有细菌滋生以及肠内产生的鱼绦虫，都会与人体竞争维生素B12，从而引起维生素B12缺乏
(5)先天性转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接触氧化亚氮(麻醉剂)等也可影响维生素B12的血浆转运和细胞内的利用，亦可造成维生素B12缺乏。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -发病机制
巨幼细胞性贫血巨幼细胞贫血的发病机制主要是细胞内DNA合成障碍。叶酸缺乏时，细胞内脱氧尿嘧啶核苷(dUMP)转为脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMt)的生化反应受阻。参加正常DNA合成的dTTP被dUTP代替。机体为了修复这些异常的DNA企图合成新的DNA，但由于体内缺乏叶酸，仍由dUTP代替dTTP进入新的DNA。如此反复不已造成DNA复制的起点多新合成的小片段不能接成长的子链，存在多处单链在重新螺旋化时，易受机械损伤及破坏。促使染色体断裂、细胞染色质出现疏松、断裂等改变。细胞核的发育停滞，而胞质仍在继续发育成熟。细胞呈现核浆发育不平衡细胞体积较正常为大的巨幼型改变称为巨幼细胞。这些巨幼细胞均有成熟障碍，表现出无效应生成。骨髓内粒系及巨核系细胞亦有类似的DNA合成障碍和成熟障碍。维生素B12缺乏在发病机制中的作用，以及维生素B12缺乏如何阻碍叶酸在细胞DNA合成的作用，有多种解释。比较成熟的是1964年V.Herbert等提出的“甲基四氢叶酸陷阱学说”。他们认为在维生素B12缺乏时同型(高)半胱氨酸转变为蛋氨酸的过程受到阻碍使甲基四氢叶酸不能形成四氢叶酸亚甲基四氢叶酸的形成亦减少，间接地影响了DNA的合成，故维生素B12缺乏是间接地阻碍了DNA的合成(图1，2，3)
巨幼细胞性贫血
巨幼细胞性贫血
腺苷钴胺(AdaCbl)是维生素B12的一种形式。AdoCbl作为辅酶参与琥珀酸辅酶A合成的反应，如果AdoCbl缺乏，此反应不能进行，大量丙酰辅酶A堆积，形成的单链脂肪酸影响神经髓鞘磷脂的形成，造成神经的脱髓鞘改变临床上会出现各种神经系统的症状。
巨幼细胞贫血时，骨髓内虽有各阶段的巨幼红细胞增多，仍不能对贫血起到代偿作用这是因为巨幼细胞贫血时，细胞的DNA合成减慢细胞停留在有丝分裂前期的细胞增多，很多巨型的幼红细胞在骨髓内未到成熟阶段即遭到破坏。铁代谢动态的研究显示为红细胞的无效应生成。红细胞的寿命约为正常的1/2～1/3。血浆铁运转率比正常人高3～5倍而幼稚红细胞对铁的摄取率不高血清铁及转铁蛋白饱和度增高，骨髓及肝内均有铁沉积。
叶酸缺乏性巨幼细胞贫血时，骨髓红系造血祖细胞形成BFU-E、CFU-E及CFU-MK的数量较正常明显增多，而这些造血祖细胞分化发育至晚期成熟阶段的过程中大部分遭到了破坏，出现严重的无效造血现象。许多实验证实是叶酸缺乏时发生了细胞增殖受抑制和过度凋亡。叶酸缺乏时巨型变细胞染色质的改变使细胞增殖受抑可能触发凋亡机制导致细胞过度凋亡，也与巨幼细胞贫血的发生有一定的关系。
巨幼细胞贫血时粒细胞和血小板亦有减少，可能与骨髓内粒系及巨核系细胞亦有类似的DNA合成障碍和成熟障碍有关。叶酸及维生素B12缺乏时，非造血组织的细胞DNA合成亦会受到影响。对更新代谢较快的各种上皮细胞(如胃肠黏膜、口腔和阴道的黏膜细胞)影响较明显，临床上会出现相应的一些症状。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -临床表现
贫血者
1.巨幼细胞贫血的一般临床表现
(1)贫血：贫血起病隐伏，特别是维生素B12缺乏者常需数月。而叶酸由于体内储存量少，可较快出现缺乏。某些接触氧化亚氮者、ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠妇女可在短期内出现缺乏，临床上一般表现为中度至重度贫血，除贫血的症状如乏力、头晕、活动后气短心悸外，严重贫血者可有轻度黄疸可同时有白细胞和血小板减少，患者偶有感染及出血倾向
(2)胃肠道症状：胃肠道症状表现为反复发作的舌炎，舌面光滑乳突及味觉消失食欲不振腹胀、腹泻及便秘偶见。
(3)神经系统症状：维生素B12缺乏特别是恶性贫血的患者常有神经系统症状，主要是由于脊髓后、侧索和周围神经受损所致。表现为乏力手足对称性麻木感觉障碍、下肢步态不稳、行走困难。小儿及老年人常表现脑神经受损的精神异常、无欲、抑郁、嗜睡或精神错乱。部分巨幼细胞贫血患者的神经系统症状可发生于贫血之前。
上述三组症状在巨幼细胞贫血患者中可同时存在也可单独发生同时存在时其严重程度也可不一致。
2.几种巨幼细胞贫血特殊类型的临床表现
(1)麦胶肠病及乳糜泻(非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢)：麦胶肠病在儿童患者中称为乳糜泻常见于温带地区。特点为小肠黏膜的绒毛萎缩上皮细胞由柱状变成骰状，黏膜层有淋巴细胞浸润。发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关。患者同时对多种营养物质，如脂肪、蛋白质、糖类、维生素以及矿物质的吸收均有障碍。
临床表现为乏力间断腹泻体重减轻、消化不良、腹胀、舌炎和贫血。大便呈水样或糊状量多泡沫多、很臭、有多量脂肪。血象及骨髓象为典型的巨幼细胞贫血。血清和红细胞叶酸水平降低。治疗主要是对症及用叶酸治疗可以取得较好的效果，贫血纠正后宜用小剂量叶酸维持治疗。不进含麦胶的食物亦很重要。
(2)热带口炎性腹泻(热带营养性巨幼细胞贫血)：本病病因不清楚。多见于印度东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者。临床症状与麦胶肠病相似。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低、用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正。缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。
(3)乳清酸尿症：乳清酸尿症是一种遗传性嘧啶代谢异常的疾病。除有巨幼细胞贫血外尚有智力低下及尿中出现乳清酸结晶。患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶治疗可纠正贫血。
(4)恶性贫血：恶性贫血是由于胃黏膜萎缩、胃液中缺乏内因子，因而不能吸收维生素B12而发生的巨幼细胞贫血发病机制尚不清楚似与种族和遗传有关。多见于北欧斯堪的那维亚人、英格兰人和爱尔兰人南欧、亚洲及非洲人中均很少见。我国亦罕见。多数患者的血清、胃液和唾液中可检查出抗自身胃壁细胞的抗体在血清中还可检查出两种内因子(阻断及结合)抗体，故有人认为恶性贫血是一种自身免疫性疾病。恶性贫血的发生是遗传和自身免疫等因素间复杂的相互作用的结果。也有人认为这些抗胃壁细胞的抗体是不明原因引起胃黏膜破坏后释放出抗原所引起。
(5)幼年恶性贫血：幼年恶性贫血指婴儿先天性缺少内因子的纯合子状态，不能吸收维生素B12而发生的恶性贫血。患儿胃黏膜的组织学发现和胃酸的分泌均正常。血清中也不存在抗壁细胞和抗内因子的抗体。其父母和兄弟姊妹中可发现内因子分泌的缺陷。本病需与儿童恶性贫血相鉴别。后者年龄在10岁以上，有胃黏膜萎缩、胃酸缺乏、血清中有抗体。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -并发症
心力衰竭1.心力衰竭为恶性贫血患者死亡的主要原因之一。严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。另一方面，心肌能量来源的激活需要借助维生素B12的作用，如果维生素B12缺乏则能影响ATP的激活，而加重心肌的障碍，促使心力衰竭的发生因此，对严重的巨幼细胞贫血患者在治疗开始时应注意有无心血管疾病，以便采取必要的措施，防止意外事故的发生。
2.出血部分患者由于血小板减少以及其他的凝血因子的缺乏致使本病具有出血的倾向。以前脑出血也是恶性贫血死亡的原因之一有时可发生眼底出血。
3.痛风严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血所致的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸值异常升高，而引起痛风的发作，但极为罕见
4.精神异常严重的巨幼细胞贫血不仅可发生周围神经炎，出可发生精神异常，如兴奋不安，忧郁寡言以及梦游等。这可能与维生素B12缺乏所引起的脑神经组织异常有关。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -疾病诊断
诊断：
1.有叶酸维生素B12缺乏的病因及临床表现。
2.外周血呈大细胞性贫血（MCV＞100fl）大多红细胞呈大卵圆形，中性粒细胞核分叶过多，5叶者＞5%或有6叶者出现。
3.骨髓呈现典型的巨型改变巨幼红细胞＞10%，粒细胞系统及巨核细胞系统亦有巨型改变。无其他病态造血表现。
4．血清叶酸水平降低＜6.81nmol/L、红细胞叶酸水平＜227nmol/L、维生素B12水平降低＜75pmol/L。
鉴别诊断：
1.骨髓增生异常综合征(MDS)可以有血象全贫及大细胞贫血的表现，骨髓中可见到红系有巨幼型改变。鉴别主要靠MDS有典型病态造血，可波及巨核系及粒系细胞。患者细胞遗传学的改变亦可帮助鉴别。
2.再生障碍性贫血可有血象全贫但骨髓增生低下由骨髓涂片和活检病理检查可鉴别。
3.溶血性贫血某些溶血性贫血会有相对的叶酸缺乏，当叶酸缺乏性巨幼细胞贫血临床上出现黄疸及网织红细胞增高时，两者需加以鉴别。溶血性贫血的骨髓中不会出现典型的巨幼改变，黄疸及网织红细胞增高的程度较显著此外，溶血性贫血的特殊试验常可帮助证实
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -疾病检查
全血细胞实验室检查：1.血象为大细胞正色素性贫血(MCV＞100fl)血象往往呈现全血细胞减少。中性粒细胞及血小板均可减少，但比贫血的程度为轻。血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞，中性粒细胞分叶过多，可有5叶或6叶以上的分叶。偶可见到巨大血小板网织红细胞计数正常或轻度增高
2.骨髓象骨髓呈增生活跃，红系细胞增生明显增多各系细胞均有巨幼变，以红系细胞最为显著。红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核发育成熟(核质发育不平衡)，核染色质呈分散的颗粒状浓缩。类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显
3.生化检查
(1)血清叶酸和维生素B12水平测定：二者均可用微生物法或放射免疫法测定。血清叶酸的正常范围约为5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)，血清维生素B12的正常范围为150～666pmol/L(200～900pg/ml)。由于部分正常人中可有血清维生素B12低于150pmol/L(200pg/ml)；又因为这两类维生素的作用均在细胞内，而不是在血浆中，故此项测定仅可作为初筛试验。单纯的血清叶酸或维生素B12测定不能确定叶酸或维生素B12缺乏的诊断
(2)红细胞叶酸测定：可用微生物法或放射免疫法测定。正常范围是317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)。红细胞叶酸不受短期内叶酸摄入的影响能较准确地反映体内叶酸的储备量。小于227nmol/L(100ng/ml)时表示有叶酸缺乏。
(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：用以诊断及鉴别叶酸缺乏或维生素B12缺乏血清高半胱氨酸(正常值为5～16μmol/L)水平在叶酸缺乏及维生素B12缺乏时均升高可达50～70μmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值为70～270nmol/L)仅见于维生素B12缺乏时，可达3500nmol/L。
其它辅助检查：
1.脱氧尿嘧啶核苷抑制试验(deoxyuridinesuppressiontest)方法是取患者的骨髓细胞(或PHA激活的淋巴细胞)加入脱氧尿嘧啶核苷(du)孵育后，再加入3H标记的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)一定时间后，测定掺入细胞核中DNA的3H-TdR量当叶酸或(及)维生素B12缺乏时，du利用减少3H-TdR的掺入量较正常人(＜10%)明显增多(＞20%)。还可加入叶酸或维生素B12以纠正。3H-TdR的掺入来判断患者是缺乏叶酸抑或维生素B12。此试验较为敏感，可在血清甲基丙二酸及高半胱氨酸水平升高之前的早期阶段出现异常。
2.内因子抗体测定在恶性贫血患者的血清中内因子阻断抗体(Ⅰ型抗体)的检出率在50%以上故内因子阻断抗体测定为恶性贫血的筛选方法之一。如阳性应做维生素B12吸收试验
3.维生素B12吸收试验(schillingtest)主要用来判断维生素B12缺乏的病因。方法是：给患者肌内注射维生素B121000μg，同时或1h后口服57C0标记的维生素B120.5μC。收集24h尿，测定尿中57C0维生素B12的含量正常人应＞8%巨幼细胞贫血患者及维生素B12吸收不良者＜7%。恶性贫血患者＜5%。如在5天后重复此项试验，同时口服内因子60mg，尿中57C0维生素B12的排出量恢复正常表示患者的维生素B12缺乏是由于内因子缺乏，否则是其他原因所致。如果给患者服用抗生素7～10天后试验得到纠正，表示维生素B12的吸收障碍是由于肠道细菌过量繁殖所致。此试验结果与尿量有关准确收集24h的尿量及事先了解试验者的肾功能是否正常，非常重要
4.胃液中游离胃酸消失注射组胺后亦不会出现。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -疾病治疗
1.治疗基础疾病，去除病因
2.营养知识教育纠正偏食及不良的烹调习惯。
3.补充叶酸或维生素B12
(1)叶酸缺乏：口服叶酸5～10mg，3次/d。胃肠道不能吸收者可肌内注射四氢叶酸钙5～10mg，1次/d，直至血红蛋白恢复正常。一般不需维持治疗。
(2)维生素B12缺乏：肌内注射维生素B12100μg1次/d(或200μg，隔天1次)，直至血红蛋白恢复正常。恶性贫血或胃全部切除者需终生采用维持治疗，每月注射100μg1次。维生素B12缺乏伴有神经症状者对治疗的反应不一有时需大剂量500～1000μg/(次?周)长时间(半年以上)的治疗对于单纯维生素B12缺乏的患者，不宜单用叶酸治疗否则会加重维生素B12的缺乏，特别是要警惕会有神经系统症状的发生或加重。
(3)严重的巨幼细胞贫血患者在补充治疗后：要警惕低血钾症的发生。因为在贫血恢复的过程中，大量血钾进入新生成的细胞内，会突然出现低钾血症，对老年患者和有心血管疾患、纳差者应特别注意及时补充钾盐。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -预后及预防
预后：
巨幼细胞贫血的预后与原发疾病有关。一般患者在进行适当的治疗后可得到很快的反应，临床症状迅速改善，神经系统症状恢复较慢或不恢复。网织红细胞一般于治疗后5～7天开始升高，以后血细胞比容和血红蛋白逐渐增高，血红蛋白可在1～2月内恢复正常。粒细胞和血小板计数及其他实验室异常一般在7～10天内恢复正常。如果血液学指标不能完全被纠正，应寻找是否同时存在缺铁或其他基础疾病
预防：
1.加强营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯
2.不酗酒。
3.血液透析，胃肠手术患者加强营养，补充叶酸、维生素B12。
4.服用影响叶酸、维生素B12吸收利用的药物时应及时补充叶酸、维生素B12。
5.婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养及时添加辅食。
6.孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠后期可补充叶酸。
巨幼细胞性贫血_巨幼细胞性贫血 -中西医病因
巨幼细胞性贫血病因
(一)巨幼细胞性贫血的中医病因
1、禀赋不足因虚致病，父母体虚，胎中失养，喂养失当等因素，为体质不强的主要原因，可使脏腑失健，气血不足，阴阳失调。
2、饮食不节谷虚气盛，谷虚气虚，而气血精微来源于饮食。摄入不足是本病的重要病因之一。
3、饮食偏嗜饮食单一或偏食气味不合，则可导致营养不足，精气乏源气血无以化生之变。
4、烦劳过度，损伤五脏适当的劳作，为人们正常生活以及保持健康所需。
5、大病久病，失于调理大病久病之后，邪气过盛，脏所损伤，日久而成虚劳;久病而成虚劳者，随疾病性质的不同，损耗人体的阴血。
(二)巨幼细胞性贫血的西医病因
1、维生素B12缺乏的病因存在于
(1)摄入不足维生素B12存在于动物的蛋白质中，肉类与内脏含量最为丰富，除嗜好素食者外，因摄入不足而致病者比较罕见。
(2)吸收不良a、内因子缺乏：内因子生成不全(成人型);内因子缺乏(小儿型)某种疾病或者手术也可导内因子的缺乏。b、小肠疾病：回肠远端病变、回肠切除、回肠炎;口炎性腹泻，寄生虫病;维生素B12拮抗药的应用等。
(3)需要量增加a、生长期婴幼儿，妊娠期妇女。b、某些疾病如恶性肿瘤、白血病、甲状腺机能亢进、溶血性贫血、感染等均可使需要量大大增加。
(4)排泄增加肝脏病所致的维生素B12排泄量增加。
(5)代谢障碍
a、维生素B12合成障碍如慢性粒细胞白血病。
b、先天性代谢异常维生素B12合成辅酶产生缺乏。
2、叶酸缺乏的病因
(1)摄入不足偏食，婴儿喂养不当，食物烹调不当，慢性酒精中毒。
(2)吸收不良见于吸收不良综合征，盲襻综合征，指肪性腹泻等肠道疾病。
(3)需要量增加a、生期长婴儿，妊娠期妇女b、某些疾病如恶性肿瘤，白血病，甲状腺机能亢进，溶血性贫血，感染等均可使需要量大大增加。
(4)叶酸拮抗剂的应用，抗癫痫药物长期服用亦能抑制叶酸的吸收利用。
