爱华网博路定（恩替卡韦片）属片剂，是处方药。本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。博路定恩替卡韦片需要长期使用才能有明显的抗病毒效果，而且不能轻易停药，盲目停药，不仅不能起到应有的疗效，还会使病情反复，加重病情的恶化，加重肝损伤的程度，增加了乙肝治疗的难度。博路定能够较快地完成HBV-DNA的阴转，这就有可能使E抗原较早消失，使E抗原的血清转换较早完成。⑶ 合适的药物：非母婴传播、ALT水平低的首选干扰素；HBeAg阴性者首选核苷类类似物；病情已达肝硬化者需要长期治疗的需选不宜发生变异的药物。
博路定_博路定 -警示语
核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。(见警告）
博路定_博路定 -成份
博路定
本品主要成份为：恩替卡韦
化学名称：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物
化学结构式：
分子式：CHNO・HO
分子量：295.3
博路定_博路定 -性状
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
博路定_博路定 -简介
博路定(恩替卡韦片)属片剂，是处方药。本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
博路定_博路定 -用法用量
患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量：成人和16岁以上青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。
本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率[50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表1。
表1 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量
肌酐清除率（ml/min） 通常剂量（0.5mg） 拉夫米定治疗失效（1.0mg）
≥50
每日一次，每次0.5mg
每日一次，每次1.0mg
30到＜50
每日一次，每次0.25mg
每日一次，每次0.5mg
10到＜30
每日一次，每次0.15mg
每日一次，每次0.3mg
血液透析*或CAPD
每日一次，每次0.05mg
每日一次，每次0.1mg
*血液透析后用药
肝功能不全
肝功能不全患者无需调整用药剂量。
治疗的时间
关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。
博路定_博路定 -不良反应
博路定
对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中，本品最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良反应
表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。
a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
国外实验室检测指标异常
表3列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
a 在治疗期间，除白蛋白([2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级，肌肝增高≥0.5mg/dl，ALT]10ULN和]2倍基线水平
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
d 3级＝3＋大量（也是尿糖500，1000，]1000）；4级＝4＋，5＋，显着的，严重的（也是＋＋＋＋，4＋：很多）
在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。
在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。
博路定_博路定 -禁忌
对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。
博路定_博路定 -注意事项
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。
使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。
博路定_博路定 -孕妇及哺乳期妇女用药
恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。
目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。
博路定_博路定 -儿童用药
16岁以下儿童患者使用该品的安全性和有效性数据尚未建立。
博路定_博路定 -老年用药
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。
博路定_博路定 -药物相互作用
体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
博路定_博路定 -药物过量
目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。
单次给药1.0mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。
博路定_博路定 -临床试验
博路定
[u]国内的临床试验[/u]
核苷类药物初治患者（肝功能代偿）
AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类药物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg/天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16－64岁），79％为男性，15％的患者曾接受过α－干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86％的患者为HBeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周bDNA法检验HBV DNA[0.7MEq/mL，ALT[1.25×ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表5。
a 综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNA[0.7MEq/mL，并且血清ALT[1.25×ULN。
b 差值按基线HBeAg状态分层分析。
c 差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。
d 在基线HBeAg阳性的受试者。
拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）
AI463056是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续接受为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16－66岁），75％为男性，其中16％的患者曾接受过α－干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.82log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为89U/L，且有89％的患者为HBeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表6。
a 差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。
b 在基线HBV DNA≥0.7 MEq/mL的患者
c 在基线ALT]1×ULN的患者
服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者的HBV DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85％患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。
国外的临床试验
在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评价了恩替卡韦的安全性和有效性。
核苷类药物初治患者（肝功能代偿）
HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16－78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/mL （Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。
HBeAg阴性（抗HBe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HBeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18－77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。
AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表7显示了评价组织学改善的Ishak纤维化评分。表8显示了生化、病毒学和血清学检测结果。
a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死评分基线值≥2)。
b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knodell纤维化评分无恶化。
c 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。
* p[0.05。
a 检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）
* p[0.05
组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。
拉米夫定治疗失效的患者：AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在286名（随机化的人数为293名）患者中研究了恩替卡韦的疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为每日一次服用1.0mg恩替卡韦(没有洗脱或重叠时间)，或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁(16－74岁)，76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平均Knodell炎性坏死评分为6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/mL(RocheAmplicor PCR)，平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。
AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表9显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表10显示了AI463026研究中生化、病毒学和血清学改变。
a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分≥2)。
b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。
c 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。
* p[0.01。
a 检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）
* p[0.05
组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。
试验后随访
恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，病人在治疗52周后，如果在48周时达到以下应答标准：乙肝病毒被抑制（bDNA法[0.7MEq/mL），e抗原消失（e抗原阳性的病人），ALT复常（[1.25×ULN，e抗原阴性的病人）则病人将停用本品或拉米夫定。
21％的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准，其中81％的病人在24周的随访期中维持应答。85％的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准，其中48％的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中，极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方法不能用作临床实践指南。
博路定_博路定 -药理毒理
药理作用
微生物学
作用机制
本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。
抗病毒活性
在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM），而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒（HIV）无临床相关活性（EC50]10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平(4至8个log10）。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平[200拷贝/mL，PCR法)长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生与恩替卡韦耐药相关的变化。
耐药性
体外研究
在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦的显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，或者在以上两种变异同时发生的基础上，无论是否出现rtI169的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感性降低更多（]70倍）。
临床研究
核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到[300拷贝/mL。HBeAg阳性(AI463022研究，n=219)或HBeAg阴性(AI463027研究，n=211)的核苷类药物初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBV DNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关的基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低点上升1个log10)，但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。
拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到[300拷贝/mL。对血清HBV DNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异(rtL180M和/或rtM204V/ I)的病人中，有7％(13/189)的病人在48周内出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之内发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低点上升≥1个log10)，多数病人在48周之后发生了病毒学反弹。
交叉耐药
在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异）的重组病毒也完全敏感。体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。
毒理研究
遗传毒性
在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎－胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎－胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。
在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。
目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。
博路定_博路定 -药代动力学
吸收
健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，6－10天后可达稳态，累积量约为两倍。
食物对口服吸收的影响
进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0－1.5小时），Cmax降低44－46%，药时曲线下面积（AUC）降低18－20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
分布
药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。
代谢和清除
在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。
在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128－149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。
本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62－73%。肾清除率为360－471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。
特殊人群
性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。
种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。
老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1.0mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3％，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。
肾功能不全
在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg本品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1.0mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。
肝移植后：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些病人中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制剂如环孢酶素A或他克莫司的同时使用本品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。
儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。
博路定_博路定 -贮藏
密封，15-30℃干燥处保存。
博路定_博路定 -博路定临床疗效
郭雁宾 女 主任医师，首都医科大学附属佑安医院、首都医科卫生大学附属第九临床医学院教授。
什么时候是抗病毒治疗的最好时机
抗病毒治疗首先病人要有病毒复制，比如小三阳的病人DNA阴性不用抗病毒治疗。
第一个条件就是有病毒复制，第二个，转氨酶至少要高到两倍以上，中国乙肝治疗指南里面指出，转氨酶要至少两倍以上，这样转氨酶效果比较好。转氨酶越高，自己的免疫功能调动的越好，乙型肝炎感染以后病人自己的免疫功能要清除病毒，如果在转氨酶正常的时候，病毒效果不好，转氨酶越高，抗病毒效果越好。临床上有一个错误的概念，病人转氨酶一高就要用一些压酶的药，这样是错误的。乙肝防治指南，如果用核苷类物转氨酶没有说要多少倍以上，如果用干扰素类就10倍以下。干扰素还有提高免疫的作用，如果有些病人比较重，用了干扰素以后出现黄疸。
恩替卡韦这种新上市的药做了临床实验，转氨酶在1.2倍，也就是转氨酶50以上的病人也曾经进行抗病毒治疗，效果也是不错的。如果病人转氨酶不太高，不到两倍的水平，又需要抗病毒，有两个方法。第一个方法，可以用一些免疫刺激剂使病人的转氨酶升高，达到抗病毒的基线。第二个方法，可以使用一下恩替卡韦，有临床资料证明是有效的。
慢性乙肝定期要查肝功和病毒指标检测
对于慢性携带者来说，要半年、最长一年一次，如果不抗病毒治疗，有些病人也不用药，但是要定期复查，如果是慢性肝炎的病人，曾经有过转氨酶高，就要定期到医院复查。病毒性肝炎是比较长期的疾病，会经常拖着你。在转氨酶升高的时候，要及时抓住时机，效果比较好。
大家非常重视乙型肝炎的肝功，这里面有两方面。一方面因为肝功是比较普及的，我们任何一个地区任何一个县医院都可以查，但是光看乙型肝炎的转氨酶高低是不行的，除了这个以外必须要看看病人到底有没有乙型肝炎的病毒复制活跃，一个是两对半e抗原是不是阳性，第二要查DNA是不是阳性。DNA比e抗原更能反映病毒的活跃程度。如果在进行抗病毒的过程当中，抗病毒的时候头三个月每个月检查一次，如果是携带者，至少半年要查一次。
抗病毒药物各自的优缺点
干扰素的作用机制是多途径的，除了能够通过产生抗病毒蛋白，影响乙型肝炎病毒的复制水平以外，还可以提高病人的免疫功能，它的作用机制是多方面的。而核苷类似物主要是抑制病毒的DNA，途径比较少。从这一点来说，最近有一些临床观察或相关少量的报道，有些病人吃了博路定或者吃了拉米夫定以后也有转氨酶升高的迹象，有人推测核苷类似物是否有一定的提高免疫力的作用，但需要实验进一步证明。
干扰素的疗程比较固定，一般一年，最多一年半。干扰素血清转换率比较高，一年的血清转换率30%-50%，用得好的可以达到60%-70%，大三阳变成小三阳。但是干扰素又有不足的地方，不太方便，老得肌肉注射，短效隔日一次，毒副作用比较大，用完之后有感冒症状，还有些病人引起血小板下降，还有其它的毒副作用，各个系统可能都有牵连，长期应用病人有脱发、食欲不振、恶心，影响病人的生活质量。
核苷类似物的优点，DNA转阴特别快，用干扰素不会三个月DNA就转阴，而用核苷类似物作用于酶，这种情况DNA转得非常快。转氨酶下降的比干扰素快，干扰素用的时候有些病人可能引起转氨酶升高。核苷类似物特别方便，每天就吃一片，无论是博路定还是拉米夫定。缺点核苷类似物虽然口服方便，但是E抗原血清转换率比较低。拉米夫定有比较突出的不足，变异率高。一年10%几，两年发生变异30%多，三年百分之六七十。变异之后需要改换其它的药物，还有一个比较重的病人，肝脏储备能力比较差的病人如果用了拉米夫定，有可能出现反跳衰竭。博路定这方面比拉米夫定低，最新资料证明，两年的变异率是0。核苷类似物的疗程不太固定，至少是三年。一年半左右血清转换，过了一年半还要巩固，乙肝防治指南是半年，一般的病人服一年，这样就两年本，一般要和病人交代，要用核苷类似物至少疗程要两年以上到三年。防治指南说不少于一年，一年要停药绝对达不到血清转换的目的。
乙肝治疗如何选择抗病毒药物
择抗病毒药首先要看病人的感染来源，每个病人都能够问出感染来源。
如果是母婴传播的患者初次抗病毒，单用干扰素，根据三四十年国外对干扰素，当时主要是短效干扰素的大剂量、小剂量、长疗程、短疗程，儿童成人的研究，儿童生下来就被感染，单一选干扰素效果不太好。到底选择哪个药，要根据几点。第一点转氨酶升高的水平，如果转氨酶升得不是特别高，比较低的时候不是母婴传播，可以先选干扰素类的。干扰素的优点是一年内的血清转换率比核苷类物要高，可以先用干扰素试一试，如果转氨酶两倍到五倍，甚至五倍以上，选择干扰素和核苷类物都是可以的。抗病毒的目标是三步走，第一步DNA转阴，现在的三个药拉米夫定、恩替卡韦、阿地福威都可以使DNA转阴，但是达到第二步达到e抗原的转阴，第三步是e抗体的转阳，让大三阳变成小三阳，这种情况下不能马上停药，核苷类物要坚持至少半年。我个人经验至少要坚持一年，这样停药以后反跳的几率越低。
这种情况要根据转氨酶的高低，根据病原来源，根据病人是慢性肝炎还是肝硬化，适度应用。到底选哪个药要根据病人感染来源，当时转氨酶的高低，病人的肝脏储备能力大小，是诊断慢性肝炎还是肝硬化，还要根据病人的经济承受能力，根据病人既往治疗的经验，由医生选择恰当的治疗。
慢性乙肝治疗的关键是抗病毒
这是中国乙肝治疗指南所有专家的共识，也是多少年的临床科研观察得出的结论。
因为乙型肝炎是病毒性疾病，非常通俗的道理，比如说你得了细菌性肺炎，这时候发高烧，可以给病人用维生素治疗一部分，但是更重要的治疗要用抗菌药物治疗像青霉素或者其它的抗生素，因为它的病根是细菌。病毒性肝炎是病毒性疾病，它的疾病所以能够发展，可以变成慢性肝炎，可以变成肝硬化甚至肝癌，起动的诱引是病毒，就跟刚才说细菌性肺炎要抗菌一样，病毒性疾病肯定要抗病毒。把病毒清除了，病人的疾病就停止发展了，所以这是第一步，抗病毒是关键。
第二，很多文献资料证明，病人所以变成肝炎后肝硬化，和肝细胞癌和病毒的载量有正相关性，病毒载量越高，转变成肝硬化和肝细胞癌的几率越高。
第三，应用了抗病毒治疗以后，很多临床实验可以证明应用抗病毒治疗的效果可以达到减少肝硬化发生的比例，减少肝癌发生的比例，影响病毒性肝炎痊愈后的效果。一个是台湾的队列研究，有四万多病人进行了研究，在台湾的七个地区进行。从四万多人群当中观察了11年，从3851例慢性乙型肝炎病毒携带病毒感染者中进行追踪，最后发现病毒的载量和肝癌的发生率有明显的相关性。海门地区也做过同样类似的流行病调查研究，尤其证明DNA的定量高低和愈后有关，所以抗病毒是关键。
第四，虽然乙型肝炎抗病毒是长期的，乙型肝炎病毒性疾病都是比较顽固的，但是我们有很多新药出来了，抗病毒的效果还是不错的。一类是干扰素类，一类是核苷类核物，希望将来有蛋白酶抑制剂，像治疗艾滋病一样有很多新的方法。有了抗病毒的时机，转氨酶升高到两倍以上，一定要抓住时机，不要使劲用压酶的药让转氨酶下去，每次转氨酶升高一次，你的肝脏就要受到损伤，就要有一部分纤维化。多年积累，最后肝脏变硬就是肝硬化，抗病毒是关键，至少有这四个理由。
博路定临床疗效
一．几组数字：
1．博路定最初所做的抗病毒体外实验证明：博路定的抗乙型肝炎病毒的效果是贺普丁的1555倍，是贺维力的1611倍。
2．博路定治疗HBeAg阳性患者，2年HBeAg 的血清转换率为31%，与普通干扰素1年的效果相似。
3．实验证明：初始治疗使用博路定，2年时的耐药发生率为
4．初始用博路定治疗，即使发生耐药，其药物敏感性比基线（非耐药株的敏感性）下降7倍；而如果是贺普丁已经耐药的菌株，再发生了博路定耐药，与敏感株比，则敏感性要下降63倍，也就是说：在贺普丁耐药的患者，服用博路定要比初始治疗采用了博路定而发生耐药的，对药物的敏感性会下降9倍。
5．对贺普丁耐药株，应用博路定，药物敏感性下降8―31倍，但还是比贺维力强50倍。
6．对于初始治疗的患者，博路定服用半年，HBV-DNA降低的效果相当于贺普丁服用2年的效果。
二．博路定的特点和应用适应症总结：
1．是一种高效、安全的新一代核苷类抗病毒药物。
2．突出的优势在于有研究证明其应用2年，耐药发生率为0%。
3．乙型肝炎进行抗病毒治疗目前所要达到的，也能够达到的最终目的是E K抗原的血清转换。而前两部，即HBV-DNA的转阴和E抗原的阴转是为E抗原的血清转换做好了准备。博路定能够较快地完成HBV-DNA的阴转，这就有可能使E抗原较早消失，使E抗原的血清转换较早完成。
4．博路定对于ALT>40U/L，但
5．就使用博路定而言，初试治疗疗效优于发生变异后的治疗，有条件者最好在初试治疗时采用。
6．博路定可以选择的适应症为：
⑴由于价位较高，可以适用于有经济承受能力者的慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗。
⑵用于ALT在正常值2倍以下，有病毒复制，又迫切要求进行抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者。
⑶由于价位较高，可以适用于有经济承受能力者的慢性乙型肝炎应用贺普丁后发生YMDD变异者的抗病毒治疗。
⑷适用于HBV-DNA病毒载量较高者或者难治性慢性乙型肝炎（如母婴传播、父系传播者）
⑸适用于重型肝炎，有病毒复制，病情危机，需要尽早控制乙型肝炎病毒复制，以抢救生命者。
⑹适用于乙型肝炎病情已经进展为肝炎肝硬化，甚至失代偿期，需要长期应用甚至终身服用抗病毒药物，又有一定的经济承受能力者（也可以用贺维力）。
⑺不适用于慢性HBV携带者。
三．应用注意事项：
1．需要空腹服用，可以在早饭前2小时或晚饭后2小时服。但更容易执行的是晚饭后2小时，此点需与患者交代清楚。
2．在博路定的药物说明书中，提到了关于博路定在小白鼠实验中，可以致癌的情况，如此写，是国外公司对药物说明书的明确要求，是严谨的科学态度。但是，在动物实验中，小白鼠和大白鼠应用的药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/d）的42倍和35倍。而且，此种阳性结果，根据ICH[关于致癌试验剂量选择的指导原则]判定，不能被认为会给人体带来相关的危险。
3．对于贺普丁耐药者换用博路定可以不必将两个药重叠，停用贺普丁后立即换为博路定即可。
四．个人抗对病毒药物应用的几点建议：
1．抗病毒一定要选择：
⑴ 适当的时机：
① 携带者不宜使用目前世界上公认的抗病毒药物两大类中任何一类（干扰素和核苷类似物），除非给患者做了肝组织学检查，证明其病理改变在S2（炎症分级）以上。
② 当患者ALT很高时，例如在400U/L以上，不要用很多降酶的药物迫使ALT下降后，再抗病毒，而是要知道，此时最好的抗病毒时机已经到来，要尽早地实行抗病毒治疗，因为即使不给任何治疗，ALT也可能很快地就下降了，病人可能又一次失去了抗病毒治疗的好时机。
③ 对于慢性肝炎患者，如果ALT总在正常1倍以上，达不到2倍波动，可以用免疫刺激剂（IL-2、日达仙、基肽、胸腺五肽等）使ALT升高，但对两类患者（肝炎病情较重，已经向肝硬化发展，肝脏储备能力很差者，或者ALT一直居高不下的青年高酶型）患者要小心。
⑵ 适当的病人（要通过流行病学调查推测感染来源、是否高危人群、对目前疾病轻重及将来可能的发展进行定位，推测其发生血清转换的可能和是否正在自身发血清转换，还是病毒已经变异）。
⑶ 合适的药物：非母婴传播、ALT水平低的首选干扰素；HBeAg阴性者首选核苷类类似物；病情已达肝硬化者需要长期治疗的需选不宜发生变异的药物。也就是要遵循3R（Right time、Right patient、Right drug）原则。
2．要想达到慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最终目的，必须调动机体自身的免疫功能。除非患者ALT已经升高至正常值5倍以上，否则必须加用免疫增强剂。
3．不主张联合用药，但对有些患者可以采取序贯治疗的原则
4．要坚持长期用药的观点，而且此观点在开始给患者进行抗病毒治疗时，就需要让患者了解，以求取得患者的主动配合。据我个人的经验，要达到E抗原的血清转换，如果选用核苷类似物，起码要需1年半的时间才能完成，况且，发生血清转换后，还要坚持服药至少1年，停药前，还要进行准备，如此就需要大约3年的时间了。
博路定_博路定 -治疗效果
博路定恩替卡韦片需要长期使用才能有明显的抗病毒效果，而且不能轻易停药，盲目停药，不仅不能起到应有的疗效，还会使病情反复，加重病情的恶化，加重肝损伤的程度，增加了乙肝治疗的难度。
临床研究表明，成人每日口服0.5mg恩替卡韦片能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定；对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA复制。对初治患者治疗一年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗一年时的耐药发生率为5.8%，可见，恩替卡韦片治疗乙肝的效果还是挺好的，患者在服用的时候，最好在医生的指导下正确服用，切忌不要擅自服用，以免造成不良后果。
【博路定规格】
0.5mg*7片
【博路定有效期】
两年半
【博路定批准文号】
国药准字H20052237
【博路定生产企业】
中美上海施贵宝制药有限公司
博路定_博路定 -修订日期
2007年6月25日 2007年10月25日 2008年4月30日 2008年5月28日 2008年12月09日 2008年12月28日 2009年1月5日 2009年9月27日 2011年1月24日
