刘学：自主创新的管理挑战：基于中国制药工业的研究

　　我们在北京、上海、深圳、沈阳对中国从事创新药物研发的12家企业(科研机构)的研发过程进行了系统研究。我们研究的这些企业既有创立不久，刚获得若干有前景的化合物，对未来充满憧憬和信心的创新药物研发“新进”；也有已从事创制药物研发多年，最初的原始投资已所剩无几，而正在申报临床的项目还不能得到投资者青睐的“老手”；还有经过漫长希望与失望的交替，得意与失意的煎熬，已经有两个新药批准临床，将要收获果实的“准成功者”；同时也有聚集大量研发人才但面临一定资金约束的科研机构和大学。

　　感受他们从仿制走向创制的艰辛，体验他们从仿制走向创制的历程，我们发现，仿制和创制在周期、投入、风险、收益数量上的差异只是现象。仿制和创制的本质差异体现在两个层次：其内在的差异体现在任务特征、风险特征的不同上；这两个内在差异在同样的研发速度压力下，又衍生出另外四个差异：科学精神和道德规范的价值不同、产学研合作的模式不同、研发决策的机制不同、对审批监管部门的要求不同。

　　我们还发现，在仿制战略下长期形成的无形的习惯、观念、决策机制和产学研合作模式，对自主创新的影响远远比有形的投入更为重要。如果缺乏科学的理念、高效的合作模式和科学的决策机制，创制不仅难以获得高收益，还可能带来更大的风险。这种风险不但是商业上的风险，还包括更为严重的生命安全的风险。本项案例研究的目的，就是希望揭示仿制与创制的差异，为从事自主创新的制药企业进行研发管理和政府部门进行创新药物审批，提供指导和帮助。

　　需要说明的是，中国制药工业是以化学药物的生产和销售为主的。本文中的“药物”特指“化学药物”，即所谓“西药”。化学药物也是国际制药工业的主流产品，其发展历史较长，具有清晰的创新演进路径，为本文提供了经典的自主创新研发过程背景。本文所讨论的内容也基本适于生物药物的研发特征，但由于中国生物药物研发历史较短，在制药工业中所占份额甚小，所以本文不进行专门讨论；传统中药在制药工业中的比重也不大，但其特点和开发路径不适于本文的讨论。本文中“创新药物”是相对于“仿制药物”而言的，主要指具备申请知识产权保护资格的新化学实体(NCE，New Chemical Entity)药物，研究开发创新药物的过程称为“创制”，仿制药物的开发过程称为“仿制”。

　　本文下面的内容是这样安排的：首先介绍药物研究开发的工作基本内容和过程；其次，分析仿制和创制药物开发的内在差异，包括任务特征和风险特征的差异；第三，分析仿制和创制药物开发速度压力的大小和来源；第四，考察在同样的速度压力下，仿制和创制药物开发由于任务特征与风险特征的差异而导致的科学精神、道德规范的重要性的不同、产学研合作模式的不同、研发决策机制的不同、政府审批监管部门管理重点和责任的不同；最后，提出中国制药工业适应这些差异而应该采取的对策。

　　一、药物研究开发的基本过程与工作内容

　　药物研发是一项涉及众多学科并且过程非常复杂的活动，基本过程可以划分为三个阶段：药物发现(Drug Discovery)、临床前研究(Pre-clinical study)、临床研究(Clinical study)。这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点：药物发现环节是药物研发活动的开始，旨在找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物；药物临床前研究是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对已经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，包括药学研究和药理毒理学研究，这一阶段的工作完成后需要向周家药监部门提出注册申请(IND，Investigation New Drug Application)并接受技术审评，审评通过后方可进入下一阶段；获准临床试验许可后即可开展临床研究，这一阶段主要将研究的药物应用于人体并观察药效和安全性，临床研究结束后需要将试验结果整理然后向国家药监部门申报并申请该药物的生产和销售许可(NDA，NewDrug Application)，获准后方可正式生产和上市销售。这一过程的主要内容可以通过图2体现。

　　(一)药物发现阶段

　　第一，先导化合物设计与合成。此环节主要基于基础生物医学研究的成果，借助现代化学手段，针对某一疾病的靶点/受体进行先导化合物的结构设计，并且进行合成。此环节合成的化合物数目可以非常多，以供后续的活性筛选。这部分工作需要时间长，不确定性非常高，不能说经过努力研究就肯定能找到理想的化合物，最终能否得到符合期望的化合物，事前难以确定。此步骤是后续工作的基础，非常关键。

　　第二，化合物活性筛选。此项工作主要对合成的先导化合物进行活性的筛选，从分子细胞水平甚至整体动物上观察不同化合物对某一受体或疾病的影响程度，从而可以初步确定不同化合物在某一特定疾病上的治疗价值。此项工作需要和先导化合物设计工作密切结合，化合物活性筛选的结果可以反馈给先导化合物设计工作，以利于不断对结构进行优化，直至找到最理想并可供后续开发的化合物，因此这一工作和先导化合物设计工作往往是交替反复进行的。

　　第三，药代动力学性质初步评价。这一工作意在早期对化合物另一个重要性质——代谢动力学的性质进行评价和判断，观察不同化合物在体内随时间变化而变化的规律，这一规律的揭示对后续研究和未来用药非常关键。这一工作一般会借助细胞或者整体动物进行研究。初步药物代谢试验是药物早期评价中的重要环节，是一个关键的决策节点(Decision Gate)。这一工作对创新药物的开发尤为重要，但中国在这方面的研究却较为薄弱。

　　(二)临床前研究阶段

　　本阶段是药物研发中的关键核心阶段，大量涉及多学科且复杂性很高的研究工作集中于此，这一阶段的研究对于整个药物研发过程起着至关重要的作用。

　　第四，药学研究。这一环节包括两大部分，分别是原料药研究和制剂研究。最终供人体服用的药物是以制剂形式出现的，而包裹在制剂内部的则是原料药。从时间先后角度看，必定是先有原料约后有制剂。作为一项产品，其质量的控制是非常天键的，因此，原料药研究和制剂研究中分别包括了制备及质量研究，并需要确定统一的质量标准。这一环节的工作对工艺技术的要求非常高，过程中还要考虑成本是否可以接受，从而对原有工艺要不断进行优化。因此，药学研究的工作异常复杂，如原料药质量标准的确定就存在很多挑战，这部分工作完成的方法与化合物的结构、理化性质，如晶型、手性、纯度等有密切关系。不同的化合物需要不同的方法，工作的程序化程度非常低。同时，质量标准的选择具有一定的弹性区间，需要在技术审评的可接受性、质量的可控性、生产成本的可接受性等要素之间进行平衡，寻求一个最佳的平衡点。此外，制剂工作也是一个技术要求非常高的工作，其采用的方法常因化合物的结构、理化性质不同而不同，同时还要考虑药物代谢研究的结论。总之，药学研究过程中遇到的例外问题非常之多，而解决这些例外问题需要进行大量的新探索和尝试，并且需要较长的时间。但是，这一工作却是后续所有工作的基础，如果没有合格的样品被制备出来，就无法开展后续所有的动物试验，包括人体试验。因此，这一环节的研究非常关键。

　　第五，药理毒理学研究。这一环节的研究旨在关注三大基本问题：药效、安全性(毒性)，以及药代动力学性质。这些研究工作都在动物身上开展，只有通过动物试验的确证后方可在人体上进行试验。

　　其中，药效学研究的意图非常清楚，就是观察药物对某一特定疾病有没有治疗效果，这一研究的方案设计随病症的不同而完全小同。并且，这一研究高度依赖于最新的医学和生命科学研究进展。因此，从研究内容角度看，其可规范的程度非常低，虽然国家也制定了一些指导原则，但是这些指导原则需要根据最新的相关研究成果不断更新和修订。

　　非临床安全性的研究包括几个部分(一股药理学/安全药理学研究、急性毒性研究、长期毒性研究、特殊毒性研究)，从多个角度来观察并揭示药物在动物体内的毒性，通过动物毒性试验的结果推断药物在人体应用时可能的毒性和副反应，从而设定约物可以服用的剂量上限和注意事项。关于药物非临床安全性评价研究，其试验属于高度程序化的工作，这些工作内容和程序并不因化合物结构的差异而不同。因此，目前国家对药物的非临床安全性评价研究制定了统一的GLP(Good Labo ratorvPractice)规范，明确了各项试验开展的指导原则。而且，国家药监部门认证并通过了一批符合GLP规范的实验室和机构，进而推荐(尚未强制)药物的非临床安全性研究在这些实验室开展，尤其是创新药物的非临床安全性研究。一般情况下，达到国家GLP标准的不同机构，如果严格按照GLP规范对同一药物进行试验，各自研究结论之间的差异一般不会大。

　　完整的动物药代动力学研究意在观察和研究药物在动物体内吸收后，历经在组织和血液中分布、并被代谢，以及最终通过各种途径排泄的整个过程，解释药物在体内的生命周期。这一研究意义重大，为将来临床服药确定次数、时间和周期提供依据。这些工作相当一部分内容属于分析化学的范畴，工作具有一定的规范性，但不同结构化合物的药代动力学研究存在较大的差异，工作中也经常遇到例外的问题。另外，该项工作需要专门的仪器设备，对观代仪器的依赖程度高，并需要具备熟练的仪器操作技能和标准操作规程，专业进入壁垒较高，能够成功开展创新约物药代动力学研究的高水平的专家在中国属于极其稀缺的资源。

　　需要说明的是，这三项研究之间具有密切的内在联系，不存在完全的先后关系，三项研究在过程中需要不断互相反馈各自阶段性结果，为其他研究提供建议，在平衡各项研究结果之后，最终形成对药物性质的系统认识。

　　(三)临床研究阶段

　　笫六，药物临床研究。这一研究分为四期先后开展，其中第四期临床试验是在药物获准，丰产上市后开展的。这四期临床试验的目的和方案各不相同。：

　　|期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

　　||期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为|||期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

　　|||期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请的审查提供充分的依据。

　　IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

　　二、仿制与创制药物研发的内在差异

　　仿制和创制药物研发的内在差异主要体现在任务特征的差异和风险特征的差异上。

　　(一)仿制与创制：任务特征的差异

　　准确识别仿制和创制任务特征的差别，对我们探索和研究仿制与创制管理模式与决策机制方面的差别，具有重要的意义。根据以往的研究，我们从任务的规模(Brabander et al，1972)、任务的程序性(0uchi，1979)。任务的可预测性和任务间的依赖性(Randolph，1981)四个维度来描述任务的特征。

　　任务的规模(task volume)指实现特定目标需要完成的任务总量。任务的程序性(taskprogrammability)是指完成任务的方法、步骤和规范的明确程度。任务的可预测性(task Predictability)指完成任务过程中会遇到何种问题、得到何种结果事前可预知的程度。任务间的依赖性(taskinterdependence)不同子任务之间的相互作用关系，一般可以分为三种类型：聚合依赖(pooledinterdependence)，意味着不同的任务只是简单地“堆砌”在一起，可以彼此独立完成；序贯依赖(sequentialinterdependence)，意味着任务的完成必须遵循特定的顺序，A任务完成后，方能开始B任务；交互依赖(reciprocal interdependence)，意味着任务完成的两个或多个环节之间存在双向的依赖关系，A部分的完成质量对B部分产生影响，同时B部分的质量和效率反过来又会影响A部分。http://ycs.aihuau.com

　　下面，我们就从这几方面比较仿制和创制药物研发任务特征的差异。

　　1　仿制药物研发的基本特征

　　仿制药物研发的创意源于药学、医学和专利等方面的文献，基本不需要进行药物发现阶段的工作，研究工作主要集中在临床前研究阶段。在仿制过程中，药学方面的工作，包括合成、工艺放大、原料药质量标准的确定、制剂工艺和制剂质量标准的确定，程序性较低。但因为化合物合成是定向合成，有唯一的化合物结构目标，制剂也有一定的方向可供遵循，所以，任务结果可预测性较高。只要研究人员具备一定的能力，并且努力工作，得到期望结果的概率很高，尽管在时间方面存在不确定性。

　　药理毒理方面的研究工作，包括药效学、安全性研究、药物代谢等一般可以从公开发表的文献中直接引证，而不需要独立完成。即使需要做，这些工作基本上属于程序化程度高，结果可以预测的活动。同样，关于临床研究，仿制药物有些可以不做，有些只需要完成生物等效性试验，这些同样属于高度程序化和结果可以预测的工作。所以，相对于创制而言，仿制药物研发，包括药学研究、药理毒理学研究和临床研究的任务规模较小，而且可预测性非常高。

　　仿制药物研发各阶段的任务基本上属于序贯依赖或/和聚合依赖关系。例如，合成和工艺开发、原料药质量的控制总是先于其他工作，属于序贯依赖。但是，药效学、药代、毒性试验等，基本上属于聚合依赖，可以同时进行。而临床验证与前面的工作，又属于序贯依赖。

　　总之，仿制药物研发的任务规模比创制要小很多，而且工作复杂性低，任务程序化程度高，结果可预测性高，任务之间关系较为简单，基本以聚合依赖或/和序贯依赖为主。

　　2　创制药物研发的基本特征

　　创制药物研发的创意也主要源于文献，但不是药学和专利文献，而是基础生命科学，如医学和生物学文献。创制药物合成没有唯一的结构目标，只有化学家根据特定的疾病机理或靶点构想出来的潜在化合物，台成目标是发散的。合成、工艺放大、质量标准确定，没有明确的程序和规范可供遵循，遇到的例外问题数量特别多，任务结果无法预期。

　　安全性研究是高度程序化的工作，但结果无法事前预期。药效学研究要根据化合物拟治疗的疾病设计特定的研究模型，但任务主要以观察和分析有关症状的变化为主，任务的可分析性较高，遇到例外问题后，能够找到合适的解决方法，但结果同样是不可预测的。

　　从任务之间的依赖性看，创制药物研发以序贯依赖为主轴，在不同阶段和环节上又存在多层次的聚合依赖关系，同时还包括交互依赖关系。如化合物俞成、结构确证、工艺改进，初步药代、原料药质量标准的确定、完整的药代试验等，基本上是序贯依赖关系。但是，研发工作的某些阶段，存在一些属于聚合依赖关系的工作，如药代初步评价、药效初步评价和原料药工艺改进，基本上属于聚合依赖关系。而药物代谢研究和制剂，则是交互依赖关系：药物代谢性质不好，需要在剂型设计和制剂方法上进行改进，以找到最佳剂型来改善药代性质，同时制剂技术和剂型选择也影响药代性质。药理毒理方面的研究工作，如主要药效学研究、安全性评价和完整的药物代谢动力学研究，虽然可以同时进行，但是，研究过程中需要进行深入沟通和协调，互相反馈各自阶段性结果，为对方的研究方案改进提供建议，以便最终形成对药物性质的系统认识。所以，这些工作间也存在交互依赖关系。

　　另外，与仿制不同的是，创制在序贯过程的主要环节，都需要做出决策：继续还是终止。每次决策，都需要综合、平衡前期各阶段所获得的主要信息和结论。如药物是否进入临床研究，要根据化合物治疗疾病的性质，对药效、药代、毒性评价的结果进行综合比较，选择一个平衡的结果。如抗癌药物的疗效如果较好，毒性高些，也可以接受；抗感冒药物，毒性就必须很低。

　　我们将仿制和创制药物临床前研究任务特征的两个维度：任务的程序性、任务的可预测性的比较结论概括。其中，虚框内含仿宋体字部分代表仿制药物研发，实框内含黑体字部分代表创制药物研发。

　　可以清楚地看到，仿制和创制的最大区别在于任务的可预测性。仿制药物开发各阶段的任务几乎都是可以预测的，而创制则恰恰相反，几乎都是不可预测的。任务的程序性方面，二者也有明显的差别。仿制多数任务的程序性居于中等或者较低；而创制则属于较低或者很低。仿制和创制任务特征的四个维度的比较结论。

　　任务的可预测性与研发过程中的决策密切相关：任务高度可预测的仿制工作中，只要对最终市场有把握，研发过程中几乎不需要什么决策；但在任务高度不可预测的创制工作中，几乎每个环节都需要进行重要决策，每个决策既包括技术方面的评价，也包括经济方面的评价。任务特征的四个维度都与企业/科研机构的合作模式有关；而任务的规模、任务的程序性、任务间的依赖性则与研发管理的难度和复杂性有关。

　　(二)创制与仿制：风险特征的差异

　　我们将风险定义为“某些行为主体面临损失或蒙受伤害的可能性”。这个定义强调风险的三个特征：首先，必须存在某种“数量”的潜在损失(或伤害)。第二，必然存在损失的可能性。第三，必须有某些行为主体“暴露”于风险之下；暴露在风险之下的人可能是决策者，也可能是环境中的其他群体。

　　仿制药研发的风险主要分布在研究开发的初始阶段，包括化合物的合成与放大工艺、制剂工艺、原料药与制剂的质量控制等，主要涉及药学技术。完成这些工作时遇到的例外较多，任务完成的时间和质量存在一定的不确定性。但与疗效和安全性有关的临床前研究，如药效、药代、毒理研究等，因为同外已经进行了大量的研究，甚至较长时期的临床应用，只要试验过程是规范的，得出的结论基本是确定的，所以几乎无风险。临床研究同样是验证国外的结论，也没有风险。研究工作做完，基本可以拿到生产批文。所以，仿制药物能否获得批准上市，风险主要分布在研究开发前期，属于局部的技术风险，而且风险较低。

　　创新药物研究开发的全过程都面临极高的风险，其中临床阶段的风险最高。从潜在损失数量上看，创制药物研发投入的数量至少比仿制高百倍。在化合物合成阶段，仿制药物的合成目标是定向的、唯一的：只要合成了目标化合物，即达到目标，并且成本、质量可控。而创制药物的合成目标是发散的，化合物合成后，药效学、药物代谢、毒理学的研究结论是事前无法预期的，绝大多数的化合物因为没有药物活性，或者因为药代性质不好、安全性不高而被淘汰。运用组合化学的方法随机合成的化合物，能够进入临床的大约是千分之五。但创新药物研究最大的风险是在临床阶段，因为临床阶段的费用占整个研发费用的三分之二以上，同时也是淘汰率比较高的阶段。美国进入临床阶段的新药，其中有80%被淘汰，市场开发阶段也有一定风险(Tufts，2002)。

　　创制与仿制不但在风险的量级和分布方面存在本质不同，而且风险的暴露也完全不同：仿制药物在科学上已经验证，风险只关乎技术上是否成功，而不关乎生命安全，所以，暴露于风险之下的只是企业和研发机构(人员)，损失的内容主要是经济损失。

　　创制药物研发的结果不仅关乎技术上的成败，更关乎生命的安全。也就是说暴露于风险之下的不仅有研发企业、投资者，还包括无数的潜在消费者。所以，创制药物和仿制药物研发，暴露于风险之下的行为主体的数量和范围是完全不同的。创制药物研发，蒙受损失的概率非常高，蒙受损失的数额巨大，暴露于风险之下的行为主体数量极多。 http://ycs.aihuau.com

　　根据药物研发活动的三个阶段(药物发现、临床前研究、临床研究)划分，则仿制和创制的风险大小和在各阶段的分布。又有所不同。

　　三、仿制和创制：速度压力同样大，但来源不同

　　速度在药物研究开发工作中具有特殊的意义。无论是创制还是仿制，都面临非常大的速度压力：研发速度都在很大程度上决定着产品的商业价值，甚至企业的生存。但两者速度压力的来源却不同。

　　仿制药研发速度的重要性源于同质或同品种竞争。国外一个新药专利保护期接近结束时，就有数量众多的科研机构和企业在仿制这个产品。研发企业领先一步上市，商业价值巨大；晚一步上市，同样产品有多家企业供应，就会极大地提高医院、医生的议价能力，导致制药公司营销成本急剧上升，产品实际销售价格大幅下降(虽然名义价格没有下降)，实际利润空间急剧缩小。

　　创制药研发速度的重要性来源于两个方面：一是新合成的化合物经初步药效、药代试验得到肯定性结论以后，通常就需要申请专利保护，否则将面临一旦泄密则丧失新颖性或者被对手抢先申请专利的风险。这种情况下如果后期研发速度慢，就会导致新药上市后实际专利保护期缩短，获得垄断利润的时间缩短。由此而导致的损失不能用新药上市第一年的收益来度量，而应该用专利保护期结束前一年的收益来度量。如果该药物是一个成功的药物，则损失的数额是巨大的。二是来自于替代竞争，即追随(me—too)产品的竞争。这些产品与最先的创制产品化学结构近似，作用机理相同，但并不侵犯首创者的专利，也会影响首创者的市场规模和利润空间。

　　显然，无论是仿制还是创制，都面临同样巨大的速度压力。但在不同情况下，追求速度的行为可能会导致完全不同的结果。仿制，只要突破了合成和制剂技术方面的问题，追求速度的行为几乎无风险，所能获得的收益远远大于成本；但创制情况下，速度如果没有科学精神和道德规范来约束和保证，就将付出难以想像的巨大代价。

　　四、仿制与创制的衍生差异

　　同样大小但来源不同的速度压力、不同的任务特征、风险特征，衍生出仿制和创制在科学精神、道德规范的重要性、企业和科研机构的合作模式、研发决策机制、审批与监管的重点方面的显著不同。下面，我们对此分别进行分析。

　　(一)仿制与创制：科学精神、道德规范重要性的差异

　　如前所述，仿制药物研发的风险主要分布在合成和制剂方面，药物研发中最重要的工作内容，包括临床前的药效、药物代谢、毒理研究和临床研究等，只是验证以往的研究结论，而不是探索未知，基本无风险。无风险的含义是多方面的：一个含义是，从技术角度看，最终临床基本会通过，并且能够获得新药证书和生产批文。另一个含义是，即使有关参与人编造数据、修改数据也基本无风险：只要仿制药的质量控制过关，即便捏造药效、药代、毒理，以及临床研究的数据，药品审批部门识别出来的概率也较低，药品使用过程产生严重危害或事故的可能性也很小。

　　中国制药工业长期在仿制模式下运行。在仿制模式下，暴露于风险之下的主要是制药企业或研发机构，原料和制剂质量可控的情况下基本不涉及消费者，导致参与仿制药物研发的决策者，很少听到研究结论不支持后续研发的消息，也不习惯、不愿意听到这种消息。同时，研究人员也不愿意向上级或出资方报告这些消息。如果报告这些消息，只能说明自己无能，而不能得到他们的理解。审批人员则习惯于看到漂亮的数据，但未必是真实的数据。 http://ycs.aihuau.com

　　看来有所得必有所失。仿制迁就了我们的研发能力，让我们相对轻松地获得了新药，但“轻松”也培养了我们的“轻率”。无风险的造假行为助长了造假的动机，造就了制药工业系统的轻率。但是在仿制体系下，轻率行为的负面影响并不会暴露出来。一般情况下，我们只能从仿制药物研发的速度，以及每年企业申报新药的数量中看到这种“轻率”行为的蛛丝马迹。

　　不过，国家药监局为控制企业申报新药数量过多而采取的措施，为我们直接观察这种轻率行为，提供了更好的机会。2006年8月15日新华网消息：“国家药监局官员指出：‘近年来国内药品研制不规范甚至研制造假、资料造假等行为较突出，已经给国家药品安全带来隐患。…今年上半年，国家食品药品监督管理局组织专项核查组对14家企业、131个品种进行了实地核查，发现并严肃查处了部分企业的造假行为。此外，国家食品药品监督管理局在对已经受理但尚未批准的注册申请进行重新复查中，申请人共撤回申请资料2320份。…今年第二季度，国家食品药品监督管理局受理的各类药品注册申请比第一季度下降了近60%，药品注册申报秩序开始好转”。这些数据已足以说明问题，不需再做解释。

　　但在创制模式下，决策者不愿意听到坏消息，并不能使坏消息消失，但却能延迟坏消息的传递，而这种延迟的代价将是极其高昂的。上个世纪50年代的反应停(Thalidomide)曾经在欧洲和日本20多个国家造成了12000多个畸形胎儿，还致1300人患多发性神经炎。2001年拜尔公司的降血脂新药西立伐他汀(商品名拜斯亭，BAYCOL)导致了40多名患者死亡。

　　所以，中国制药工业如果没有真正的科学精神，没有深入到骨了里的严谨和科学道德，在创制模式下将会付出巨大的代价。

　　(二)创制与仿制：产学研合作模式的差异

　　仿制，由于任务可预测性高、研究目标明确，研究目标和内容，包括相关技术指标在合约中可以明确定明；任务规模小，参与人数量较少，任务程序化程度比较高，所以，投入成本相对低，控制方式相对简单，控制成本比较低；任务之间是序贯依赖和聚合依赖关系，管理比较简单，不需要进行复杂的沟通和协调。

　　在这种情况下，以下三种模式都是有效的。第一，研发实力强的企业自己选择项目进行总体研究设计，将自己资源、能力不足或者速度无法保证的部分研究工作外包给科研机构；第二，研发实力弱的企业，将临床前研究工作外包给信任的研发机构，然后进行结果控制(投入多少费用，在多长时间内获得新药证书，或者临床批文)，临床工作企业自主控制；第三，资金实力较强的科研机构或大学，独立进行研发，完成临床前研究，甚至取得新药证书以后，再进行转让。

　　但是，创制药物研发是一个由发散到收敛的过程：化学家首先根据构效关系，合成大量可供选择的化合物，然后通过药效、药代、毒性研究等评价过程，排除那些没有价值或前景的化合物，最终找到适合于临床使用的安全、有效、质量可控的药物。经过大量的非程序化的工作后，才能逐渐进入半程序化和程序化的工作。在研发起始阶段，研发人员并不能对最终结果做出预期，这意味着创新药物研发工作作为一个整体，创新的标的物不具有可合约性，由于市场的不确定性，创新的价值也不具有可合约性。由于创新标的物的形态、特征、价值等在合约中无法事前得到准确界定，所以，事前拟订的收益分配准则可能与任务完成后或者再谈判之后的收益分配比例无关。

　　创新药物研发的这种性质，导致企业将研发工作整体外包给科研机构或其他企业并不是非常有利的选择。因为合约本身是一个极不完全的合约，从研究最终结果的形态、特征、价值，到研发的过程和方法、成果的交付时间等，都无法在合约中明确定明，即便定明，也无法实施。

　　创新药物研发任务规模远远大于仿制，投入成本远远大于仿制，意味着科研机构/大学先自主研发，消除绝大多数不确定性后再进行转让的模式，多数情况下也是不合适的，因为绝大多数的科研机构或大学，都无法独立承担这些投入。

　　另外，创新药物研发每个阶段都需要进行重要的决策：继续还是终止。决策的主要依据不仅包括技术方面的评价，而且包括市场方面、产品比较竞争力等方面的评价。科研机构自己是很难正确做出这些评价的。这也使得原来的科研机构主导的企产学研合作模式受到挑战。

　　(三)仿制与创制：决策机制的差异

　　仿制的风险主要分布于药物研究开发的前期即化合物合成和制剂阶段，后期工作程序化高且任务可预测。仿制不仅研究创意源于应用领域的文献，而且对产品的技术和经济评价也可以依靠文献，即国外对产品疗效、上市后市场绩效的报道等。所以决策几乎没有难度可言：知道如何向前推进即可。

　　创新药物研发是一个从发散到收敛的过程。根据国外经典的新药开发流程，平均而言，最初上万个化合物中，只有5个能够批准临床；在批准临床的化合物中，只有1个能够获得上市(Bym　et al，2005)。若能在早期将不确定性排除，将会极大地降低研发成本，提高研发的市场成功率。

　　创制的风险主要分布在药物研发的后期，特别是临床研究阶段，一个临床和商业上没有价值的候选化合物，持续研发的时间越长，向后推进的阶段越多，造成的损失越大，而且损失的数量随着研究进程的深入，呈几何级数增长。所以，创制药物研发，尽早排除不确定性，及时做出正确的终止决策是最重要的。

　　创制药物研发，任务规模大、环节多，各阶段任务不可预测性高，许多任务之间存在交互依赖关系，意味着创新药物研发决策节点(decision gate)众多，决策难度极大；在每一个决策节点上需要平衡和协调的关键要素众多，因为没有一个药物在药效、代谢、质量可控性、安全性方面部是很好的。同时，每个关键的决策节点，既要关注技术评价，也要进行市场评价。

　　目前中国从事创新药物研发的科研机构和企业，还没有认识到创新药物研发过程中，终止决策比推进决策更重要、更困难这一关键问题。科研人员在研究过程中，偶然发现一个具有药物活性的化合物，获得投资者投资后，想尽一切办法把它推向临床，并千方百计获得上市批准。“就这么一个独生子，即便是傻子，也要把他养大!”

　　一个候选化合物即便千方百计，最终在技术方面通过了审批部门的评价，但上市后如果不能获得商业上的成功，也将严重打击创新药物研发投资者对创新药物研发投资的热情，从而恶化中国的创制药物研发环境。

　　(四)仿制与创制：政府监管重点的差异

　　政府药品监管部门在药品审批方面的责任，是对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，以最大限度地保证消费者的利益。消费者的利益体现在两个方面：一是经批准上市的新药应该安全、有效、质量可靠；二是制药工业有能力和动力及时研发符合临床需要的药品。

　　仿制药的风险特征决定了对于监管部门来说，原料药和制剂的质量是最重要的监管目标。质量有保证，疗效和安全性就基本有保证。所以，是否批准的决策对于审批部门而言是很容易做出的，决策的风险也很低。这也是中国的药品审批部门一年能够审批一万多个新药，而美国FDA只能审批一百多个的原因之一。

　　而创制药的风险特征，决定了对于监管部门而言，安全性是最重要的考虑因素，要在安全性前提下考虑药效。因为多数情况下，疗效将在较大程度上决定企业的商业利益，所以，企业对疗效会给予更多的关注。保证安全性的前提是，审批部门要看到真实的数据，而不是好看的数据。

　　创制药物的审批决策，要比仿制药物复杂得多、困难得多、风险也大得多。几乎没有一种药物在药效、药代、毒副作用方面都是最优的，所以，需要根据药物的安全性、疗效、药代性质等特点，根据临床需要，综合各学科的专家意见，在不同要素之间进行平衡，形成整体判断。另外，维护消费者的利益，不仅要保证新药的安全有效，同时还要努力保证临床需要的药品能够及时上市。

　　在这些相互矛盾的目标中寻求平衡，既让人感到兴奋，也会让人感到痛苦。显然，创新药物研发对审批部门的能力建设和科学精神提出了极大的挑战。如果审批部门不能认识到是否批准一个新药上市，不仅是一种权力，更是一种责任，一种需要很强的能力和道德力量才能承担起来的责任，那么或早或迟，审批部门要么会因为符合临床要求的药物不能及时得到批准而制约中国制药工业的发展，要么会因为轻率和能力不足导致不安全的药物上市而给消费者带来巨大的灾难。

　　五、中国制药工业应对创新药物研发挑战的措施

　　中国制药工业从仿制走向创制将是一个漫长的过程，而我们目前正处在这个漫长征程的起点。起始阶段的方向选择和机制设计是否正确，对未来的征程是否顺利，起到决定性的作用。下面，我们从政策层面和企业层面，为中国制药工业适应创新药物研发的挑战提出相应的建议。

　　(一)完善产品质量责任法规，促进科学精神和道德水平的提升

　　在计划经济时代，企业利益与国家利益是一致的。国家的有关法规过多地强调保护企业的利益，而对企业产品的社会责任要求较少。改革开放以后，这种局面虽有明显改善，但相对于国际标准而言，依然有巨大的差距。这也是许多跨国公司在欧美国家承担产品责任，在中国却不断推委的重要原因。

　　中国制药工业要适应自主创新的挑战，必须首先使科学精神、道德规范成为指导整个制药工业体系每个细胞运行的基本准则。但是，在目前的经济生活中，科学精神、道德规范是无法通过说教、布道建立起来的。科学精神、道德规范与责任是无法分开的。中国改革开放近30年的历程表明，道德只能制约讲道德的人，在许多情况下，科学精神、道德约束在巨大的商业利益诱惑面前是苍白无力的，可以利用经济的力量去调整，但需要法律的力量来保证。

　　所以，我们需要通过法律，让企业为不道德、不规范的行为付出的成本远远大于其可能获得的收益，只有这样，真正的科学精神和道德规范才能建立起来。

　　(二)政府应加强能力建设，创造有利于创制的环境

　　合适的商业环境，对创新药物研发的成功，起着至关重要的作用。欧美的大型制药公司具有极高的利润空间，既可以内部研发，也能够拿出足够的资金购买小型生物技术公司取得的研发成果，这同时也为风险投资公司在小型生物技术公司的投资提供了退出的通道。小型生物技术公司，不仅有风险投资为其融资，也，NAsDAQ市场也能够为其提供丰富的融资渠道。

　　上述条件，目前中国还无一具备。除了资金以外，中国的学术积累也不够，靠偶然发现的具有活性的个别化合物，就想成就一个在商业上成功的新药，就如同想用一根柱子支起一座大厦，偶然远远大于必然。

　　政府的主要职责应该是创造有利于创制的环境。从长远看，让疗效和安全性好的创制药物能够赚到更多的利润，远远比政府简单地增加研发投入要好。这就要求政府能够审慎识别知识产权的价值，进一步加强对知识产权的保护，同时对创制药物的价格管理政策方面，能够鼓励创新。但在目前阶段，政府直接投入一些研究经费是必要的，尽管由于创制药物研发中的高度不确定性，政府很难判断什么样的项目值得资助。

　　监管审批部门必须建立科学的审批机制，研究对临床前和临床统计数据进行分析处理的科学方法，审批时尽力排除人为因素的作用，以科学理性的精神，让数据和事实说话。审批部门必须理解研发企业对速度的需求，建立负责审批的科学家与研发企业进行对话的机制，使研发企业在研发的进程中就能够得到负责审批的科学家的指导和建议，避免不必要的错误，及时做出正确的决策。

　　(三)制药工业应积极探索新的产学研合作模式

　　由于创制药物研发任务的不可预测性、任务之间的交互依赖性、巨大的风险和任务规模，使得基于仿制的产学研合作模式不再适应，制药工业需要积极探索新的产学研合作模式。从我们研究的案例中，由大型研究机构吸收企业或其他渠道的投资，组建‘个具有较强市场意识和关键环节的研发能力、研发各阶段的技术评价与经济评价能力、沟通和协调能力的市场导向的研发型公司，负责研发目标和内容的总体设计，将部分程序化程度较高的工作外包给科研机构或其他企业，其综合研发绩效，包括战略选择、研发速度、成本控制等，比企业出资、整体外包，或者科研机构自行开发的模式更好。

　　(四)研发企业必须建立有效的决策机制

　　如前所述，在创制药物研发决策中，知道何时终止比知道如何推进更为重要，所以，研发企业必须构建一个有利于做出正确终止决策的机制。这需要在以下几个方面进行努力。

　　第一，做出有效终止决策的前提，是合成数量众多的化合物。创新药物研发从发散到收敛的过程，决定了候选化合物越多，获得一个商业上成功的药物的概率越高。如果化合物是唯一的或者非常有限的，常常使企业或科学家置身于一种巨大的压力之下：向前推进还有希望，而终止就一无所有，已经付出的心血、努力，都将付诸东流。在这种压力之下，保持理性是极其困难的。

　　第二，做出有效的终止决策，需要创造合适的环境。从事创新药物研发的公司，面临来自原始股东、风险投资公司和生存方面的诸多压力，在这些压力面前，企业可能做出错误决策。投资者和其他利益相关者必须对创新药物研发的不确定性有充分的理解，正确认识及时的终止决策对规避风险的价值，避免侥幸心理或无谓的冒险。

　　第三，做出有效的终止决策，需要参与人具有理性的态度和正确的动机。成就愿望和想证明自己的价值，研发过程中灌注的感情、心血，更换一个化合物同样要面对的遥遥无期的期待，以及其它种种因素，都促使科学家、公司管理者，宁愿听到好消息，回避坏消息。这些虽然都是可以理解的正常反应、但在关键决策节点中一旦成为主导力量，就可能造成沉重的损失。

　　第四，做出有效的终止决策，需要及时获得准确的信息。如果领导者对自己不诚实，不愿意承担责任，下属就不敢在第一时间将坏消息告诉管理者，终止决策就无法及时做出。中国企业的中基层人员对责任具有一种天生的恐惧感。这不是因为他们胆小，缺乏勇气，而是因为他们的上级不愿意承担责任。第一个报告坏消息的人，常常成为上级推脱责任的对象，或者上级惩罚的对象。这种局面不改变，将会对及时做出正确的终止决策产生非常不利的影响。

　　第五，做出正确的终止决策，需要确定科学的决策节点，并建立每个节点上的技术、经济评价指标体系。终止决策的标准和决策的节点(Decision gate)，应该事前确定下来。目前中国的创新药物研发，主要进行的是技术评价，而没有系统的经济评价。而技术方面的评价，也主要对化合物自身的特点进行评价，与其他产品的比较研究相对少。建立系统的技术评价与经济评价指标，是未来企业界和学术界应该关注的重要问题。

　　第六，做出及时的终止决策，需要合理地分配决策权力。在创新药物研发过程中，终止决策权的分配应根据研发所处的阶段和影响范围分配决策权：越处于研发的起点阶段，决策权越应该下放。比如在合成阶段，有些化合物，合成人员自己就可以决策放弃。但工作越深入，研究的项目越多，需要平衡的变量越多，牵涉的部门越多，投入的资源越多，参与终止决策的人越就应该越多，最终决策权就应该由高层人员把握。

　　总而言之，仿制药物研发任务的可预测性，决定了其决策难度很低，甚至不需要进行什么决策；任务规模较小、任务程序性较高，决定了研究的技术难度和管理难度很低；任务之间的序贯依赖和聚合依赖，决定了沟通和协调的需求很低；风险仅与合成和制剂工艺及其质量控制相关，且仅有企业、研究人员暴露于风险之下，决定了药效、曲代、毒理、临床试验等环节造假无风险；审批部门把握住质量环节以后，基于造假的数据进行批准也无风险；科学精神、道德规范从商业利益角度判断无关紧要。

　　而创制药物研发，任务的可预测性很低，以及任务间的交互依赖关系，决定了决策的难度极大；任务规模很大，环节很多，决定了决策的频率很高，需要进行决策的节点很多；任务的风险很高，决定了决策错误的代价很高，决策者的责任重大。

　　任务规模很大、多数任务的程序性很低，决定了研究的技术难度和管理难度很高；任务之间的交互依赖，决定了沟通和协调的需求很高；风险暴露的范围很宽，暴露于风险之下的行为主体数量众多，风险损失巨大，而且损失数量随着研发进程的深入和研发内容的增加呈几何级数增长，决定了及时正确的终止决策比推进决策更重要，也决定了科学精神、道德规范的价值重大，还决定了政府的审批能力和科学精神极其重要。

　　任务的不可预测性、任务之间的交互依赖性，决定了研发的最终成果本身和研发成果的价值在研发结果产生前不具有可合约性，进而决定了原来将研发任务整体外包的产学研合作模式不能适应创制的需要。

　　为了进行自主创新，我们必须通过强化产品的质量责任来促进科学精神、道德水平的提高。政府需要不断增强自身的能力建设和创造相应的环境，以适应创制的挑战。企业需要探索更为有效的产学研合作模式，提高自身的决策能力，才能适应未来的要求。

　　需要指出的是，本项研究绝对没有否定仿制工作价值，或者贬抑从事仿制工作的科研人员价值的意思。没有仿制，我们的基本医疗需求无法得到满足，生命健康和生活质量无法得到保障。正是因为有了仿制的基础，我们才有可能向创制转移。仿制，将是中国，包括世界上其他国家制药工业的一个永恒存在。

　　但是，我们提倡自主创新，就必须清楚地意识到自主创新意味着什么，与仿制的差别在哪里以及给我们带来的挑战是什么。只有我们清楚地认清面临的挑战，才能战胜挑战。希望本项研究能够在一定程度上起到这个效果。

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