爱华网5位神经科学家依次走入诺华公司位于巴塞尔的宽敞的会议室，首席执行官魏思乐（Daniel Vasella）和诺华创新委员会的9位高管已坐在桌前，这些科学家希望说服魏思乐批准阿尔茨海默氏病的试验疫苗研究工作。全球有2500万人身患此病，即使是疗效普通的药品都会成为畅销药，但疫苗的实验要花费数年时间以及数亿元的研究投资。 当其中一位科学家指出其他制药企业都瞄准了这一市场的时候，魏思乐摇了摇头说：“我们还不知道阿尔茨海默氏病是一种疾病还是数种疾病的综合体，也不知道目前的方法是否找到了正确的疾病机理。”魏思乐的声音里透出一丝沮丧，他把提案推了回去，让他们再考虑一下。 阿尔茨海默氏病是全球最为肆虐的疾病之一，魏思乐能够果断地将它排除在研发对象之外的事实反映了诺华公司战略上的重大转变。制药业多年来一直在寻求突破性创新技术，上述转变也许会使其获得最佳机遇。一直以来，制药巨头们大多把大量研发资金投入在癌症和抑郁症等疾病上，虽然对这些疾病的科学了解还很欠缺，但巨大的市场潜力使其无法抗拒。近些年，这种做法导致新药在临床试验时的失败率极高。7年前，55岁的魏思乐在认真考量后，甘愿冒着风险将诺华的研发模式进行彻底改革。他决定，只在药品有确切的科学理论支持时才允许其进入旷日持久的检验过程，药品所治疗的疾病是否罕见、初期市场是否微不足道等都不重要。魏思乐的想法是，一旦一种药品针对某种疾病的疗效被证明是值得一试的，就可以测试它对其他疾病的疗效。他说：“如果你的指导方针完全是财务评估数据而不是科学的话，最终就会浪费时间和金钱。” 魏思乐的目标是将公司最成功的发明——癌症治疗药物Gleevec的研发经验确立为一种制度。这种药最初是因为可以治疗一种罕见的血癌而获得批准的，每年仅有数千人会罹患这种疾病，之后它被证明对另外6种危及生命的疾病也有疗效。去年，Gleevec为诺华带来了37亿美元的销售收入，而公司的总销售额为415亿美元，经营利润为90亿美元。魏思乐承认Gleevec的成功有点侥幸，这个药品的开发过程一波三折，但几乎可以肯定的是它大大提前了诺华的战略转变。该药大获成功使魏思乐明确了自己的想法。目前，诺华的产品线中有93种后备药品，比3年前增加了40%。而去年，诺华80%的药品都成功地从初期检验进入了后期研发，比2005年高出了60%。 专利权丧失 如果诺华能够迅速做出成绩的话，这种战略转变就有可能成为诺华以及整个制药业的一个转折点。虽然许多生物技术企业都十分重视科学，但在过去20年间大多数制药公司都对开发和销售针对常见病症的畅销药更感兴趣。过去数年间，这种做法确实产生了一批大获成功的药品，其中包括许多有名的胆固醇药物和其他一些疗效普通的大众药品。但专家称，比较容易实现的目标都已经被制药公司攻克。随着早期的许多畅销药开始失去专利权保护，制药业势必会在未来5年里将估计为1400亿美元的销售收入拱手让给竞争者。有鉴于此，制药公司必须更新收入来源。 虽然知名药企拥有数十亿美元的研发预算，但它们的研发产品线中却没什么有前景的药品。制药业要面对的还有对安全问题空前警觉的监管者和开始拒绝为疗效一般的药物买单的医疗保险公司。 这些发展瓶颈正是最近制药业掀起并购狂潮的原因，其中包括辉瑞和惠氏680亿美元的合并案以及默克斥资410亿美元对先灵葆雅的收购。不过，这些公司变得越大，研制出的新药似乎就越少。2008年，美国制药企业的研发开支是652亿美元，比2002年的研发总额高将近一倍，但去年仅有8种全新的或是一流的药品进入市场，仅为2001年的一半。 曾当过医生的魏思乐认为，药企的高管们大大偏离了自己的科学本分，他们忘记了自己的经营核心是患者而非股东。“这是以经营业绩为最高追求的结果，”他说，言谈中淡淡的口音泄露了其德籍瑞士人的身份。魏思乐相信，将诺华的研究集中在规模更小、定义更狭窄的患者群体上将会研制出更有针对性、更有疗效同时副作用更小的治疗方法。因此会更容易获得监管者的批准，医疗保险的赔付问题也迎刃而解。联合健康保险公司（UnitedHealthcare）负责肿瘤保险业务的资深副总裁李·纽卡莫说：“医疗系统的浪费十分巨大，保险公司已无力为创新仿制药（me-too drugs）买单。但如果像诺华这样的新方法能够让合适的病人得到合适的药品的话，保险公司将会乐于为它们买单。” 魏思乐发誓要打破制药业现状的做法获得了管理学大师们的广泛赞誉，因为制药业的低效一直深为他们所诟病。著名企业顾问和作家拉姆·查兰称赞说：“他没有受困于现存的模式，而是企图改变它。魏思乐能够预见并实现制药业的彻底变革，他的巨大贡献堪比苹果的史蒂夫·乔布斯、英特尔的安迪·格罗夫和沃尔玛的山姆·沃尔顿。”威廉·乔治是哈佛商学院的管理实践教授，他曾是医疗器械生产商美敦力公司（Medtronic）的董事会主席和首席执行官，他说魏思乐“具有长远的战略眼光”。 诺华的一些董事会成员最初对此充满了疑虑。今年2月份，当其子杰夫成为诺华非专利医药公司山德士（Sandoz）的负责人时，乔治从董事会退了下来，他回忆说：“他们不停地问：‘我们怎么知道巨额的投资是否会带来回报？’魏思乐回答道：‘十多年来，你们从来都不知道。’” 这是标准的魏思乐式的回答：自信、直接、实话实说且毫不留情面。将近10年前，我和魏思乐初次相识，当时的诺华在农业和制药业都有涉足。魏思乐曾认为基因科学将很快证明农业和制药业联合的价值，但二者的协同作用却从未实现过。过度的自信可能会使头脑不太清醒的首席执行官赔了夫人又折兵，但魏思乐却很快放弃了农业和化工部门，将精力专注于制药业。 这是个很自然的决定，因为魏思乐是一位当过医生的首席执行官，这在几乎所有公司高层都具有法律、财务或市场营销背景的制药业是非同寻常的。“这个行业确实需要更多像他这样对制药业务充满热情的领导者，”乔治说。
魏思乐之所以能够一直把患者记在心里，这可能不仅和他当过医生的经历有关，也因为他自己曾经患过病。2003年，在我们见面讨论诺华的Gleevec药的发展前景时，他向我讲述了自己作为一个患者的经历。魏思乐在瑞士夫里堡市度过了自己的童年，5岁时他得了哮喘，在远离家人的山区农场度过了两个夏天。8岁时，他感染了肺结核，之后又得了脑膜炎，在医院和疗养院住了1年。但最令他悲痛的是他10岁之后发生的事。“我姐姐得了霍奇金淋巴瘤，”他告诉我说，“3年里，我眼看着她逐渐衰弱下去。她19岁就死了。”3年后，他的父亲死在了医院。他第二个姐姐是位医生，却在一场车祸中丧生。也许正是这些惨烈的家庭变故使得魏思乐非常顾家。他有3个孩子，在最近的一次创新委员会会议中途，他毫无歉意地接听了其中一个孩子的电话，这给我留下了深刻的印象。 认真的倾听者 充满了疾病和丧失亲人之痛的不幸童年促使魏思乐选择了医生这个职业。他在伯尔尼大学（University of Bern）担任住院医生时和当时的内科主任洛夫·埃德尔博士共过事，埃德尔鼓励他钻研心理分析学，这帮他走出了丧失亲人的心理阴影，点燃了他投身医药行业的巨大热情。埃德尔现在是伯尔尼大学的荣誉教授，他说心理分析可以使魏思乐成为一个更好的医生。“那时候他总在向自己和他人提出问题，但他同时也是个认真的倾听者。” 1998年，当这位年轻的医生决定离开医院到商界去闯一番事业的时候，埃德尔非常失望。魏思乐离开医院的原因是可以理解的：在学术机构，他可能要等待很多年才有机会担任领导，这是他所不愿意的。他搬到了美国新泽西州，在瑞士制药企业山德士公司担任销售员，他妻子的叔叔是这家公司的董事会主席。1992年，他回到瑞士担任公司的营销主管，两年后升任公司首席执行官。1996年，时年43岁的魏思乐将山德士和另一家二流药企Ciba-Geigy合并成立了诺华。 2002年，魏思乐摒弃了传统的药品开发模式，这是他迄今为止最大胆的行动。他宣布，诺华将只对那些急需新药并且对目标病症的遗传情况有深入了解的疾病进行研究。虽然其他公司的首席执行官将研究罕见疾病视为商业自杀行为，魏思乐却认为许多罕见病症都和常见病拥有相同的基因基础。 魏思乐还决定将诺华主要的全球研究部门从巴塞尔迁至马萨诸塞州剑桥市，距麻省理工、哈佛和其他在生物研究方面出类拔萃的大学仅一步之遥。魏思乐为此花费了40亿美元，然后又迅速做出了一个充满争议的决定：邀请哈佛著名的心脏病学家马克·费什曼来担任研究中心的负责人并指派他对诺华的药品研发业务进行改革，而费什曼根没有任何的行业经验。费什曼在对斑马鱼进行研究时发现了心血管系统存在的100种基因变异，他说：“魏思乐第一次打来电话的时候，我还以为他打错了。”费什曼对在哈佛的工作非常满意，没什么非要离开的理由，但魏思乐挖人是不达目的誓不罢休的。 费什曼使魏思乐相信，专注于少数几种重要的分子途径研究会使医药开发事半功倍。分子途径是人体内化合物、蛋白质和大细胞之间复杂的相互作用顺序，它是所有疾病的基础。费什曼说：“基因组中有2.4万种基因，但在进化过程中仅有几十种分子途径保存了下来。”现在的科学对每种基因在较大的分子环境中如何发挥作用还知之甚少，费什曼将基因比作是字典里的单词列表，他相信分子途径就是未知的语法。费什曼认为，如果能够找到一个分子途径内的所有链接、发现能够启动或关闭基因作用的关键信号，诺华就有望为曾经的绝症找到治疗方法。他说：“从理论上说，我们可以将它应用于所有疾病，因为它们的分子途径是共通的。” 虽然费什曼的新同事很羡慕他丰富的发育生物学（Developmental Biology）知识，但对他也不无抵触情绪。诺华的许多科学家都难以适应新的管理方式以及权利从巴塞尔到剑桥的转移。“有些人很愤怒很消极，” 魏思乐承认，“变革催生了许多不稳定因素。”尤其是很多人对选择费什曼担任研发负责人产生了强烈质疑。詹姆士·香农是诺华前全球研发负责人，目前在旧金山的Cerimon Pharmaceuticals 公司担任董事会主席兼首席执行官，他回忆起当时的情景说：“研发部门的人觉得，一个从未在制药业担任过研发部门主管的人又能为公司带来什么价值呢？” 最大的阻碍来自销售和市场高级主管，他们已经习惯了发号施令。许多人觉得不可思议，他们认为关注于小群体患者的商业模式永远不会赚钱。香农说，公司市场部的人有“Diovan（诺华最畅销的一种高血压药）就感到心满意足了，但马克·费什曼却告诉他们畅销药的时代已经一去不复返了”。当费什曼禁止在公司没有充足临床数据的时候对后备新药进行商业分析时，反对的声浪更高了。这种做法获得了魏思乐的支持，但在一贯花费重金、试图在研发过程的每一阶段对每种潜在药品进行价值评判的制药行业，此举无疑会被视为异端。香农回忆道：“魏思乐把战略文件扔在桌子上说：‘就这样去执行吧。’” 革命性试验 一种几乎没人听说过的疾病可能会成为魏思乐的主张的最重要试金石。这是一种被称为Muckle-Wells综合征的炎性病变（inflammatory disorder），一种基因变异导致蛋白质沉积，引发皮疹、疼痛和致命的肾损伤。全球仅数千人患有Muckle-Wells综合症，它对大多数药企都缺乏吸引力。但费什曼和魏思乐有种预感，觉得他们为这种病开发出的药品将也能治疗分布更广泛的疾病。“其他公司把罕见疾病放在最不重要的位置上，” 费什曼说，“对我们而言，它们往往是起点。” 这种能够抑制失控免疫反应的合成抗体不是一种新药。诺华曾短暂地测试了一下它对关节炎的疗效，但很快就把它放弃了。2004年，费什曼团队里的一位科学家请求在一项仅有4位Muckle-Wells综合症患者参加的实验中再测试一下这种药品的效果。服用这种药不到24小时，4位患者的病情都大为好转，不到一个星期，在他们的血液里几乎已检查不出这种疾病。病人在长达半年的时间内都未复发。 虽然测试结果非常令人满意，但研究进程很快就在这种药品究竟有何商业价值的争论中陷入了停顿。特雷沃·孟德尔是一位数学家和医生，被费什曼请来担任诺华的全球研发主管，他说：“正是这种惟利是图的倾向使制药业陷入了僵化，对创新产生了巨大的破坏。” 魏思乐不无愠怒地回忆道，混乱的状况持续了1年半，初期实验“拖了很长时间，完全没有必要”。 魏思乐最终消除了争议，诺华开始继续检测这种药对几种罕见的自体免疫疾病的疗效。诺华利用先进的计算机模型显示出了不同的病人会产生怎样的反应，使美国食品药品管理局相信这种药物是安全的、可以直接进入后期实验。数百名患有Muckle-Wells综合症及其他相关免疫系统疾病的病人参加了这一实验，从而减少了1年的预计研发时间，节约了数千万研发开支。辉瑞、葛兰素史克及其他一些公司仍在使用模拟技术，位于华盛顿的药品研发中心（Center for Drug Development）负责人霍华德·李博士指出：“诺华已远远领先于业内其他企业。” 魏思乐非常重视行业经验。2007年，公司进行了重大改组，削减了1260个销售和市场职位，魏思乐还用那些能够理解其研发理念的医药科学家替换下了公司的一些高层领导。香农说，有些顽固派选择了主动辞职。“他们看到魏思乐对Muckle-Wells等项目赞赏有加，于是就想：‘如果这就是公司的未来的话，那它就不是我们的久留之地了。’” 6月3日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了诺华Muckle-Wells综合症药品第三阶段实验的重要数据，现在这种药被命名为Ilaris。它的目标群体是患有免疫系统疾病的人，而超过90%的患病儿童和成人的病症都出现了快速而持久的好转。美国食品药品管理局将优先审批这种新药，而诺华希望这种药能够获得用于II型糖尿病、严重关节炎等一系列自体免疫疾病的批准。 诺华的后备新药还远不止这一种。它正和德国的默克公司进行着你死我活的争夺，就看谁能够首先推出治疗多发性硬化症（multiple sclerosis）的口服药。而诺华在3月份获得食品药品管理局批准的晚期肾癌药Afinitor在另外6种癌症的治疗中也表现出了不俗的疗效。6月份发布的临床实验数据显示，Afinitor使1/3的淋巴瘤患者的肿瘤缩小了50%甚至更多。Gleevec是不是也有这样的作用呢？有新证据表明，它能够对特定类型黑色素瘤包含的相同基因变异产生作用，而黑色素瘤是皮肤癌中最致命的。费什曼说，我们的经验是“好的药品会不断产生回报”。 作者：克里·卡佩尔（Kerry Capell） 翻译：一鸣
