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◎ 胡道颖
“假说认为，端粒酶活性的再活化，可以维持端粒的长度，而延缓细胞进入克隆性的老化，是细胞朝向不老的关键步骤。这就如同一座房子，搭砌它的砖块很大程度上就确定了它的新旧，但是如果有不停的复建和修复，房子的使用寿命就可能延长。” 解读“端粒和端粒酶” 诺贝尔奖主页上介绍3位科学家获奖的原因是揭示了“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”（how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase），这样描述是非常专业的。首先我们来了解一下这两个新鲜名词——“端粒”和“端粒酶”。它们是什么？有什么作用？ 在生物的细胞核中，有一种易被碱性染料染色的线状物质，它们被称为“染色体”。染色体携有遗传信息DNA。众所周知，DNA是遗传物质的基础。在生物体中，绝大多数的DNA都是以染色体这个高级结构存在的。这样，染色体对人类生命的重要意义可想而知。正常人的体细胞有23对染色体，决定男女性别的就是一对染色体。在染色体的末端部分有一段特殊的DNA片段，这就是端粒。它具有独特的生物学功能，可以防止染色体DNA降解、末端融合，保护染色体结构基因，调节正常细胞生长。而端粒酶是一个DNA合成酶，它的作用则是帮助合成端粒，使得端粒的结构得以稳定，继而保持了基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力。 我们可以把端粒想象成是染色体末端的“安全帽”，它能够保护染色体，而端粒酶就是“修复剂”，在端粒受损时能够恢复其长度。如今人们知道，端粒不仅与染色体的个性特质和稳定性密切相关，而且还涉及细胞的寿命、衰老与死亡等。研究发现，衰老的细胞端粒变短；相反，在某些生物体系中如果端粒酶活性很高，端粒的长度就能得到保持，细胞的老化就被延缓。看起来，端粒和端粒酶在细胞老化过程中起着重要作用，难道人类真的找到了“长生不老”的钥匙么？ 衰老钟的假说 人体是由细胞组成，细胞有衰老，人就有衰老。著名细胞学家海弗列克（Hayflick）在40年前发现，培养的人体胚胎成纤维细胞，在营养充分供给的情况下，细胞分裂到50代左右就停止活动了，所以细胞是不能无限分裂更新下去的。这一发现似乎暗示人们，在细胞内有一口衰老的时间钟，限定了细胞分裂的次数，从而限定了生物的寿命。那么，这个衰老钟在哪里？ 科学家们欣喜地发现，正常体细胞不断增殖过程中，端粒会逐渐缩短。当细胞端粒缩至一定程度，细胞就停止分裂，处于静止状态。端粒酶是使端粒延伸的反转录DNA合成酶，它的存在把DNA克隆机制的缺陷填补起来，修复延长端粒，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，从而使得细胞分裂克隆的次数增加。端粒酶的活性在正常人体细胞中受到相当严密的调控。当细胞分化成熟后，开始各司其职负责身体中各种不同组织的需求，对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命真正活起来。这时，端粒酶的活性就会渐渐消失。只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。 基于这些了解，有人称端粒为正常细胞的“分裂钟”(Mistosis clock)。更有人提出了端粒长短及其稳定性和细胞寿命有关的理论。衰老钟的假说由此而生。假说认为，端粒酶活性的再活化，可以维持端粒的长度，而延缓细胞进入克隆性的老化，是细胞朝向不老的关键步骤。这就如同一座房子，搭砌它的砖块很大程度上就确定了它的新旧，但是如果有不停的复建和修复，房子的使用寿命就可能延长。 端粒酶和癌症 近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明，在肿瘤细胞中端粒酶参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程。
令人注目的发现是，人类恶性肿瘤中广泛存在着较高的端粒酶活性。端粒酶阳性的肿瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。似乎癌细胞正是利用了端粒酶支撑自己无控制“疯长”。 关于癌细胞如何获得“永生”，1991年加拿大的哈利博士(Calvin B.Harley)尝试用端粒-端粒酶来解释。“正常细胞衰亡要经过第一致死期M1期（Mortality Stage1）和第二致死期M2期（Mortality Stage2）两个阶段。即在细胞有丝分裂的过程中端粒DNA不断丢失而使端粒缩短，当端粒缩短到一定长度（2～4kb）时，染色体的稳定性遭到破坏，细胞出现衰老的表现，进入第一致死期M1期。此时细胞不再分裂，而是退出细胞周期逐渐老化死亡。如果此时细胞被病毒转染，癌基因激活或抑癌基因失活，细胞便可越过M1期，继续分裂20～30次，端粒继续短缩，最终进入第二致死期M2期。多数细胞由于端粒太短而丧失功能并死亡，只有少数细胞的端粒酶被激活，修复和维持端粒的长度，使细胞逃避M2期，从而获得永生。” 1995年日本的研究小组在对100例成纤维神经细胞瘤的研究中证实，有端粒酶活性表达的肿瘤组织占90%以上，端粒酶活性越高的组织越容易伴有其他遗传学变化，并且预后不良；而低端粒酶活性的肿瘤组织中未见有相应的变化且都预后良好。这似乎说明端粒酶同癌症之间存在着相关性，但是否是因果关系，现在不能下定论。 解决端粒酶的问题人就可以长生吗？ 端粒酶的发现使正常细胞衰老和癌化这些苦恼千年的难题有了一个符合逻辑的说法。解决端粒酶的问题人就可以长生吗？ 研究表明，在表皮纤维母细胞中恢复端粒酶的活性确实可以延长细胞分裂的寿命，使细胞年轻的周期延长。此外，在医疗方面，以血管的内皮细胞为例，血流不断冲刷会损伤血管的内皮细胞，个体年轻时周围组织可以不断提供新的细胞来修补血管管壁的损伤，但个体年老以后，组织细胞不再分裂，损伤得不到修补，于是就出现了血管硬化的病征。若是周围组织中细胞的端粒酶被活化，从而延长端粒增加细胞分裂次数，这样就有了新的细胞来填补血管内壁的损伤，血管硬化的衰老表征也得到缓解。 这些发现让人欣喜，于是我们看到有媒体说，端粒酶让人们看到长生的曙光。端粒和端粒酶的研究真的能打开长生之锁吗？这个问题目前没有定论。实际上，更多的研究者认为它们只是衰老和癌症的相关者(correlator)，勉强算得上指示者(indicator)，还远不是引起者(causer)。 早在10年前科学家就证明了二倍体叙利亚仓树胚细胞在复制分裂的各阶段始终表达端粒酶，但是仍然衰老。小鼠的端粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶基因敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也正常。那也就是说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因，也可以认为端粒缩短在生理条件下并不是小鼠细胞衰老的“瓶颈”。癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是现在科学家们发现端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的一环，但并不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞还能通过遗传重组这个途径延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖。所以衰老钟假说有局限性，或者说不适用于所有生命体系。 关于人衰老和死亡的机制，还有其他好几种主流假说。比如体内自由基和过氧化物的清除与生成机制失衡，导致有害氧化剂累积从而氧化性损伤细胞器。再比如，染色体复制时可能出现错配，形成染色体外核糖体DNA环。它的积累会导致细胞衰老，并伴随核仁的裂解。沉默信息调节蛋白复合物也是衰老机制的一种，它可以阻止它所在位点的DNA转录，从而影响和衰老相关的蛋白质的生成。 生命是神奇的。细胞里的变化复杂而精确。常见的模式是外来刺激导致受体蛋白磷酸化，这些被磷酸化的蛋白质再把信息一级一级地传递下去，最后激活特定的基因，转录翻译出平时不大量存在的蛋白质，这些蛋白质再引起一系列级联反应。老化是个漫长的过程，发生机制要比常见的模式复杂得多，由于它们是多种因素长时间作用所造成的，单一方面的预防和治疗并不足以解决所有问题。即使有朝一日我们能够向人体中引入随时可以调控的端粒酶，是否可以获得长生也是要打上问号的。因为端粒酶虽然维持了端粒复制长度，但是却不能解决DNA复制时的变异等等。获得长生就要推翻自然规律，光解决一个酶的问题还远远不够。 这里并不是说因为端粒和端粒酶的研究不能立竿见影地让人类长生，所以其研究的重要性就降低了，它仍然是探索衰老机制中的重要一环。科学的历史告诉我们，伟大的发现往往来自于对科学基本问题的追寻，而这些问题的解决会带来在当时不能估量的应用前景。譬如端粒序列的发现使人工染色体得以发明，人工染色体的发明后来又为基因组测序做出重要贡献。也许，在不久的将来，科学家们会站在这些已有的成果上有更多突破性的发现，抗老之路会越来越充满希望。 [本文作者为美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）分子生理与分子物理学博士，曾任美国诺华制药公司波士顿分部高级研究员，研究方向为细胞衰老机制。] 杰克·绍斯塔克 美国籍，1952年生于伦敦。1977年在美国康奈尔大学获得生物化学博士学位。目前是马萨诸塞综合医院遗传学教授。在实验中成功应用端粒对染色体的保护作用首次构建出酵母人造染色体，为基因组测序创造了不可或缺的条件。这也是不属于端粒和端粒酶领域的他共同获得诺贝尔奖的重要原因。
