爱华网诺华公司也许即将满载而归，但也可能一无所获
作者: David Stipp
你有过苦尽甘来的滋味吗？从事制药研究会让你有所体验。一种药物从发现到批准上市，往往要经过十多年的漫长等待。有时，你永远也等不来: 大多数试验药物都以失败告终，一流的研究人员穷尽职业生涯，得到的只是一个接一个的失败。这样的情形令人沮丧，但偶尔，我们也会看到一点耀眼的光芒。1995 年的一天，这种光芒就曾出现。珍妮特8226;伍德（Jeanette Wood）在公司药架发现了一瓶存储了 40 多年的化合物，它有可能为癌症治疗带来突破。
伍德是 Ciba-Geigy 公司的一名药理学家，该公司现属于诺华集团（Novartis）。几个月前，她开始寻找化合物来遏制血管生成，即新血管的增生。肿瘤会诱发血管的生成，为快速增长提供营养。伍德就是要找一种能阻止血液供应的药物，这样就可以抑制癌症，又不会产生化疗带来的那种令人痛苦的副作用。她和她的研究团队花了几周的时间进行试管研究，筛选出多达 10 万种的“备选”分子。最后，他们有了重大发现。在 Ciba 的化学药品仓库里有一种存放了 40 年之久的化合物，能阻碍一种会引发血管生成的关键 的活动。这种化合物只要有十亿分之几的浓度，就能发挥这种作用，说明它的效力极强。但伍德此时还是压抑著心中的激动，太看重一个还未经检验的药物是不值得的。
事实上，伦敦的研究机构 Datamonitor 的研究表明，在 5,000 到 10,000 种早期试验的药物中，只有一种能最终进入市场。这个行业的悲哀大多都来源于这个令人泄气的统计结果，比如一种药物上市前的准备成本高达 8.97 亿美元 [来源于塔夫兹药品开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的调查]，使得药品价格昂贵，几乎激怒了所有人。但是，有迹象表明，由于生物技术领域开发出了许多新药，制药行业的生产效率正在提高。
制药业生产效率提高的一个标志，就是突然涌现出大量与激酶有关的创造性研究。激酶就像细胞里的控制开关，与启动细胞分裂等基本活动都有关。如果激酶出了问题，就会导致可怕的后果，最常见的就是癌症。阻断病变激酶的新一代策划药，已经进入研究阶段─其中包括在伍德的试验室中发现的试验性抗癌药物 PTK。目前，诺华公司和德国先灵公司（Schering）正在开发 PTK（它在正式记录中的全名是 PTK787/ZK222584），用来治疗肠癌、脑癌、肾癌以及其他器官的癌症。为了了解下一代药物在推向市场的过程中必须经历的陷阱和障碍，也为了估测我们距离策划药革命还有多远，《财富》杂志深入研究了 PTK 的研制过程。这个故事讲述了长达 10 年的历程，充满了艰辛与挫折，这段历程可能带来第一代抗血管生成药物，也可能一无所获。
诺华公司出品的 Gleevec 让人们第一次了解了激酶药物的巨大潜力。它于 2001 年上市，用于治疗一种叫做“慢性骨髓性白血病”（CML）的血细胞癌症。它就像魔术子弹，能消灭发生病变的细胞，但不会损害正常细胞。在一次早期的 Gleevec 试验中，每位患者的病情都有明显改善，有些晚期患者甚至进入了康复阶段。令基因科技公司（Genentech）颇为骄傲的抗癌药物 Avastin 于去年推出，它是市场上第一个专门抗血管生成的药物（其他药品只具有抗血管生成的作用），也是通过阻碍激活激酶的分子发挥疗效的。这种药物在临床使用上要通过静脉注射，因此像 PTK 这样的抗血管生成药片在用药便利性方面是一个重大进展。还有一种药叫 Tarceva，是美国 OSI 生物制药公司、基因科技公司和瑞士的罗氏集团（Roche Group）合作开发的一种治疗肺癌的药物。此外，还有一些用于治疗癌症、糖尿病和其他疾病的激酶药物也正在研发之中。
与 Gleevec 的情况一样，PTK 的研究一度被制药界视为不切实际的幻想。早在 20 多年前，科学家们就发现异常的激 与癌症有密不可分的关系。比如，有一种异化激酶 Bcr-Abl，在 20 世纪 80 年代被发现会引起白血球的恶性分裂，从而导致慢性骨髓性白血病，Gleevec 就是用于治疗这种白血病的。但要有选择地抑制像 Bcr-Abl 这样的激酶几乎是不可能的。人体的细胞内含有几百种结构相似的不同激酶。如果一种药物分子的形状使它能够紧贴著其中一种（从而抑制它的作用），这种分子往往也会抑制许多其他激酶的作用，而这很可能带来严重的副作用。
然而，1990 年前后，研究者发现了激酶结构间的细微差别，为有选择地抑制激酶创造了一定条件。这引发了开发抑制激酶的药物的激烈竞争。Ciba-Geigy 公司的研究队伍瞄准了 Bcr-Abl，并在 1993 年发现了一种化合物，能在试管试验中抑制 Bcr-Abl 的作用，而不会扰乱许多其他激酶的作用。但是，该公司的营销人员对此并不看好，他们认为这种新型药物的收益根本不能弥补其开发成本，因为它所治疗的那种白血病是一种比较罕见的癌症。
如果商业考虑像通常一样占了上风，这种药就没戏了。但 1996 年 Ciba 公司和山德士公司（Sandoz）合并，组成了诺华公司，是否继续研发该药物的决定权落到了新公司的首席执行官魏思乐（Daniel Vasella）手中。魏思乐现年 51 岁，是一位医学博士，在合并之前一直效力于山德士公司，并一步步走上领导岗位。他认为，Gleevec 很可能是抗癌药物史上的一个巨大进步，这足以弥补它市场规模小的缺憾。魏思乐的个人经历也促使他支持 Gleevec: 小时候，他曾亲眼目睹姐姐如何与癌症进行痛苦的斗争，他姐姐在 18 岁时死去。
魏思乐的直觉得到了新公司制药开发部主任佐尔格8226;莱因哈特（J g Reinhardt）的支持。莱因哈特是一个身材修长、言行谨慎的德国人，如果说魏思乐是感情用事的寇克舰长（Captain Kirk），那么他就是理智的斯波克先生（Mr. Spock，二人均为美国电影《星际迷航》中的人物─译注）。他掌控著项目的生杀大权。莱因哈特认为，从风险管理的角度来看，研发 Gleevec 是明智的。他说，合并后的公司的营销渠道和融资途径更多了，肯定比原来两家较小的公司能承担更多风险。
事实证明，这一决定是制药史上最成功的一次冒险。第一批病人服用药物以后，病情改善非常明显，连莱因哈特也兴奋不已。魏思乐在 2003 年与他人合著的有关 Gleevec 的书《抗癌魔术弹》（Magic Cancer Bullet）中幽默地写道，莱因哈特一兴奋，就“绝对意味著有什么大事要发生了”。诺华公司申请将该药品推向市场后不到三个月，美国联邦食品与药物管理局（FDA）就批准了这一申请。紧接著，美国卫生和人类服务部（Health and Human Services）部长汤米8226;汤普森（Tommy Thompson）热情地称赞它开创了药物界“未来发展的潮流”。去年，Gleevec 的销售额达到了顶峰，高达 16 亿美元。这一成功坚定了魏思乐保留这一药物的信念。负责药物发明的主管马克8226;菲什曼（Mark Fishman）说: “治疗很多疾病的药物都因为预测市场太小而无人涉足。但这些预测往往是错误的。真正好的新药实在太少了，所以如果你能开发出一种，人们肯定会用它。”
甚至在 Gleevec 项目开始之前，珍妮特8226;伍德带领的寻找药物团队就已于 1995 年与先灵公司的研发团队合作，目标是发现已知的相互作用的化合物是如何在血管生成中发挥关键作用的。这种化合物最主要的成分是 VEGF（读作 vej-eff），是癌细胞分泌的引发血管生成的分子。如果没有 VEGF 导致新血管的形成，肿瘤就不会比一个直径 4.4 毫米的猎枪子弹大。VEGF 的信息是通过“受体”传递的，也就是在形成血管的细胞表皮上的分子。受体的尾部位于细胞内部，激酶区域就在它的尾部。VEGF 分子就分泌在受体外部的血块里。这会激活细胞内部的激酶部分，进而在细胞内产生其他化学信号，使细胞开始血管生成过程。
现年 53 岁的伍德领导著 Ciba 公司的研究团队，寻找能够扰乱 VEGF 激酶的分子。她是一位待人谦逊、思想敏锐又具有慈母风范的新西兰人（有两个儿子，分别是 19 岁和 21 岁），同时她还具有非常宝贵的勇气。伍德在 1980 年研究生毕业后就加入了这家公司。“我只是个小小的博士后，来到了这片集聚著众多大制药公司的土地上，”她说。（Ciba、山德士、罗氏这三家公司的总部都在巴塞尔，这座城市坐落在莱茵河边，是瑞士的工业中心。）因为性别的关系，她的职业生涯特别艰难。她说: “我从世界上第一个授予妇女选举权的国家，来到几乎是最后一个这么做的国家。”她回忆道，在瑞士，人们都认为妇女应该去当家庭主妇，人们认为“只有下层的贫困妇女才会离开家到外面工作”。“当那些不工作的母亲夸奖我的儿子培养得多么好时，我总是非常高兴。”
伍德的毅力和严格使同事们印象深刻，她领导了开发阿利克仑（aliskiren）的研发小组，显示出了巨大的勇气。这种用于治疗高血压的药物很可能一鸣惊人，目前已经进入临床试验的后期阶段。通常，祸福总是相依的: 在 20 世纪 90 年代中期，Ciba 公司停止了心血管疾病项目的研发，而这一领域正是伍德的专长。几乎就在同一时间，伍德的哥哥和试验室的一位技术人员都因癌症去世。她说，在“第一次惊讶地感觉到自己离癌症这么近”之后，她开始潜心进行抗癌的研究，结果发现了 PTK。
第一步是构造能像“灰姑娘的水晶鞋”一样起到筛选作用的分子结构。伍德的团队与先灵公司以及德国弗莱堡肿瘤生物学中心（Tumor Biology Center）合作，在试管试验中找到了一种将 VEFG 激酶隔离起来的方法，并检验了后续添加的化合物是否具有适当的分子形状，能够与 VEFG 激酶啮合，从而阻断激酶发出的信号。掌握了这种“筛选分析”法后，他们开始在诺华公司的化学试验室中仔细搜寻最终能成为“公主”的化合物。
和大多数大型制药公司一样，诺华公司多年来收集了大量化合物作为备选药物。它们被放在各个试验室的架子上，分类装在几十万个大大小小的玻璃瓶里，等待被发掘，成为医学奇迹。据曾经参与这个项目、现已退休的药剂师彼得8226;特拉克斯勒（Peter Traxler）回忆，伍德的团队艰苦的筛选工作持续了几个月，才发现了后来成为 PTK 的化合物。它大约有 4 英镑，装在一个大玻璃瓶子里。这种化合物是在 20 世纪 50 年代由伯尔尼大学一位很有创造分子才能的教授首次合成的。他曾经为公司的试验室贡献了很多新样本。但他于 20 世纪 80 年代去世，从来没有想到他的一项创造为寻找有力的抗癌武器创造了条件。
伍德回忆说，在 1995 年那个值得纪念的发现日，技术员们表现出了含蓄的兴奋。而试验室并没有举行庆祝活动。当伍德发现筛选“成功”后，照常冲了一杯浓浓的加奶红茶，然后就投入了下一阶段的工作: 检验 PTK 会不会不加选择地与大量的各种相结合，如果它有这个缺陷，将只能被放回到药架上去。伍德的团队发现，PTK 确实会对多种激酶起作用，但幸运的是其他作用目标也会对血管生成和肿瘤细胞扩散产生影响，因此这可能会增进药物的疗效。
团队还证实，细胞能够充分吸收足以产生疗效的 PTK。然后，他们宣布，当给老鼠口服 PTK 后，PTK 能迅速被血液吸收，并输送到全身各处，这意味著 PTK 能够被制成药片服用。
在其他研究中，研究人员将一个包含 VEGF 激酶的多孔小盒子植入老鼠的腰部，诱发新血管的生成，然后再给老鼠服用各种剂量的 PTK，观察它是否阻断植入物附近的血管生成。接著，他们又进行了“裸鼠试验”。裸鼠是一种长相古怪、没有毛发的啮齿动物，它的免疫系统非常弱，因此当把人体细胞移植到它们体内时，不会产生排异反应。PTK 能够延缓移植到裸鼠皮肤里的各种人类肿瘤细胞的增长。更令人兴奋的是，PTK 还能阻碍肿瘤在裸鼠体内的转移性扩散。还有些研究表明，虽然 PTK 阻碍了肿瘤细胞疯狂生成新血管，但它并不会破坏裸鼠切口缝合处的愈合。
经过几个月的试验室研究后，这种化合物的效果似乎好得令人难以置信。就连公司挑剔的药剂师们也对它钟爱有加。这些药剂师的工作就像耍蛇，他们必须确保一种药物易于合成，能在储存时保持稳定，不会被胃酸破坏，能进入病人的血液，并且在新陈代谢过程中不会分解出有毒的化合物。一种偶然选择出来的化合物，不需再进行几个月或几年的大修大补就能满足以上所有条件，这是前所未闻的。但是，PTK 也有唯一一个重大缺陷: 在潮湿的环境里，它的晶体很容易吸收水分并降解。
解决这一问题的任务落到了吉多8226;博尔德（Guido Bold）身上。吉多8226;博得是一位经验丰富的药剂师，现年 50 岁，他不爱出风头，所以并没有表现出对 PTK 的兴奋之情。他和他的同事们想到了各种办法，最终有了结果，不仅使药物在储存时防水，而且使它易于被制成药片。
但是，随后 PTK 不寻常的好运气走到了尽头。在用药一个月后，该药物的改进版没有在老鼠和狗身上产生明显的毒性。但在对家鼠进行的长期研究中，发现了一种奇怪的副作用。当这些啮齿动物服用了三个月的药后，它们的十二指肠─连接胃和肠的那部分消化道─胀大了。整个项目马上陷入停顿。
PTK 走向市场的机会顿时变得很渺茫。那时，通过抑制血管生成来抗癌还不是一条被普遍认可的途径。因此，诺华的高级管理层认为 PTK 项目是一个高风险的业务，如果它的安全性值得怀疑，那么回报的不确定性将使这个项目没有什么理由再继续下去了。
伍德决心继续进行 PTK 项目。“我觉得它就像自己的孩子一样，”她说。她和其他支持者积极争取通过进一步的试验分析家鼠的反应。他们认为，PTK 很可能成为市场上第一种抗血管生成的药物，这一前景值得他们付出这些努力。此外，这种副作用是以前从来没见过的，而且似乎只会发生在家鼠身上; 也许这种副作用与家鼠的新陈代谢特征有关，而与药物无关。在 PTK 的命运悬于一线的那段时间，伍德通过园艺工作来缓解压力。她说，“我有个非常漂亮的小花园，就是在那段时间开垦出来的。”
先灵公司是 PTK 开发的合作者之一，这对她有很大帮助─这家德国公司的科学家们也一直在检验这种化合物，觉得它非常有前途，放弃就太可惜了。经过几天的迟疑，诺华公司决定给 PTK 团队一个机会，让他们修正研究成果。接下来，伍德和同事们开始了长达一年的艰辛工作，他们发现家鼠的反应并不是癌症，这种反应不会在野鼠、狗或猴子身上发生，并且当家鼠停止用药后其肿胀的十二指肠会恢复正常。现在还不清楚 PTK 究竟为什么会出现这种问题，但严格的安全性研究使药物的研发工作又回到了正轨。
在 2001 年开始临床试验后，PTK 又遭到了另一个几乎致命的打击: 由 Sugen 生物制药公司 [现在隶属于辉瑞公司（Pfizer）] 开发的一种类似的抗血管生成药物，在一次临床试验中没有产生任何疗效。2002 年初，这一消息“使我们的管理层对 PTK 产生了极端的怀疑”，伍德说。“他们开始讨论不再把这个项目放在优先位置上”─这很可能就是另一次死刑宣判。这次她的药剂师同事们伸出了援手: 他们合成了那种失败的药，这样就可以在诺华公司研究它的效果，结果显示这种药在动物身上的疗效和耐药性都不如 PTK。
PTK 早期的临床试验结果，大大推动了它的发展。在一次试验中，有 28 位晚期结肠癌患者在进行标准化疗的同时服用了 PTK，结果其中有一半至少呈现出一定程度的肿瘤萎缩，有一位患者的肿瘤甚至完全消失了。PTK 的副作用也非常小，这些患者并没有出现家鼠出现过的十二指肠肿胀现象。但服用最大剂量时，会伴随有头晕、疲劳等不适感。
PTK 现在已经可以进入药物开发的胃酸测试阶段了，这是临床试验中费时、费钱而又费力的二期和三期试验阶段。一般来说，二期临床试验可以初步判断一种药物是否真的有效，而三期则要显示出有足够说服力的疗效，使药物能够批准上市。而 PTK 的试验结果非常鼓舞人心，似乎可以走一条捷径: 跳过第二阶段，直接进入大规模、关键性的三期试验。早期的数据也证明这种做法是可行的。基因科技公司已经在开发第一代抗血管生成药物的竞争中领先一步了，它们的血管生成抑制剂 Avastin 已经于去年上市，用于治疗肠癌，诺华公司想迎头赶上。这也促使诺华公司直接进入三期试验。
但是，这种跳跃会带来巨大的风险，因为二期试验可以彻底打消人们对 PTK 是否管用残留的怀疑，并确定最适当的剂量。跳过二期可能使耗资一亿美元甚至更多的三期研究变得毫无价值，使数百名患者无法从中获益。但另一方面，直接跳到三期，大大缩短 PTK 走向市场的时间，可能会挽救许多生命，并且会增加数亿美元销售收入。
为了促成这一跳跃，PTK 的拥护者们指出，有一种新技术使冗长的二期试验变得毫无必要。在一项早期的试验中，英国莱彻斯特皇家医院（Britain‘s Leicester Royal Infirmary）研究员布鲁诺 摩根（Bruno Morgan）和他的同事利用核磁共振技术对患者的肿瘤进行了扫描，结果发现，与预想的一样，PTK 干扰了肿瘤中的血流。
“这就是（PTK 项目）与传统抗癌药物研究的不同之处，”诺华公司肿瘤治疗研发部主管格雷戈里8226;伯克（Gregory Burke）说。传统的化疗药物的作用方式是使肿瘤萎缩，这就为评价疗效和确定正确剂量提供了一条快捷的途径─研究者在早期临床试验中只要缓慢提高给患者的用药剂量，直到发现肿瘤消失就可以了。但抗血管生成药物的作用机制不是使肿瘤萎缩，而是抑制它的生长。这就迫使研究者设法寻找新的“生物标志”来衡量药物是否起了作用。莱彻斯特医院的研究小组采用的血流法就是一种判断方法，它能够显示需要服用多少剂量的 PTK 才能达到理想的效果。但公司值得为 PTK 冒这么大的风险吗？
在 2002 年末诺华公司新药指导委员会的集中会议上，这个问题得到了解决，莱因哈特和魏思乐也是这个委员会的成员。“有人说，｀继续做下去风险太大了，＇”莱因哈特回忆道，“他们想先多看看患者在试验的第二阶段的反应。但也有一些人说，｀如果那样的话，就会损失两年的时间，而且到时候你也不一定就比现在知道得多多少。＇”
莱因哈特回忆道，由于这个试验可能要花费 1 亿美元，“我们唇枪舌剑地争论了两个小时，最后我们决定继续进行下一个阶段。在这天结束的时候，最有趣的事情就是，（核磁共振的）数据似乎非常有说服力，PTK 确实发挥了人们预想的疗效。”2003 年 4 月，诺华公司和先灵公司分别针对肠癌患者进行了第三阶段的研究。
随著 PTK 临床试验的进行，伍德放弃了对它的监督，但她和她的团队仍然热情地关注著研究的进展，并继续研究它的作用模式。今年春天的一天，伍德走进办公室，发现团队成员都非常焦虑。原来他们刚刚得到消息，在正在进行的三期试验中，有一次试验的数据的期中分析结果很不理想，而且这一失败使诺华公司的股票价格下跌了 1.9%。“我们都震惊了，”伍德说，“我们都在想: 哦，糟了，这方面的研究肯定要叫停了。管理层肯定不会再相信我们了。”
但是，在那天晚些时候，当他们了解了整个事情的来龙去脉，低落的情绪有所缓解。期中分析的确没有发现 PTK 有明显的效果，但也不全是坏消息。在那次分析中，有两组医生评估了患者的肿瘤的扫描图像，来判断患者的癌症是有所改善、保持稳定还是在继续恶化。有些患者在进行标准的化疗的同时还服用了 PTK，另一些患者则仅仅进行化疗，不服用 PTK。一组医生认为 PTK 延缓了癌症恶化的时间，而另一组医生则认为 PTK 延长无恶化存活期的效果并不显著。用威廉8226;李（William Li）的话说: “PTK 的命运仍然悬而未决。”威廉是位于马萨诸塞州坎布里奇的非营利组织“血管生成基金会”的主席，该组织一直在支持这方面的研究。
你失望啦？想象一下诺华公司那些科学家们的感受吧。为了澄清这种不确定性，他们现在必须等到 2006 年年中，看看那些服用了 PTK 的患者是不是比那些没服用的患者活得更长。李说，结果很可能是 PTK 能延长患者的寿命。他解释说，“用来评价无恶化存活期的标准非常苛刻。比如，有个患者长了 5 个肿瘤，（服用 PTK 后）有 4 个可能萎缩了，还有一个增长了。这种情况也会被认为是恶化了，”尽管肿瘤的整体减少还是可能使患者活得更久。还有一种可能，有些患者对药物的反应比另一些患者好─诺华公司最近发现了一种血液中的，它能够显示出 PTK 最适用于哪些人群。因此，PTK 最终很可能会取得成功。当然，它也有可能失败─而一家制药公司准备试验一种药品的时候，它要承担的将是几亿美元的风险。
尽管 PTK 前途未卜，诺华公司还是根据肿瘤血液流动的核磁共振扫描结果直接跳到三期临床试验。位于马里兰州贝赛斯达的美国癌症研究中心（National Cancer Institute）的医学造影专家金8226;李（King Li，与威廉8226;李没有关系）说，这一做法是癌症研究领域的一大进步。扫描法为迅速检测能断绝血液肿瘤养分供应的新药物组合敞开了大门。过去，发明这样的治疗癌症的“鸡尾酒”要经过数年的试验和错误，需要数百名危重患者参与。而使用新的方法有望经过几个月的测试就找出有效的药物组合─诺华公司的行动将抗癌战争推进到快速猛攻的时代。
伍德对 PTK 仍持一种谨慎的乐观态度。“如果 PTK 能很快通过三期试验，那当然最好，”她说，“但患者还是存在一些反应。”她补充说，PTK 的动物试验数据表明，如果在那些不如临床试验患者病情那么严重的患者身上试用，PTK 就可能表现出充分的抗癌功效。特别是，PTK 可能会有效地抑制肿瘤的转移性扩散─在大部分情况下，正是转移性扩散导致患者的死亡。
与此同时，策划药的发展仍如火如荼。就在宣布 PTK 遇到挫折的同一天，德国的拜耳公司（Bayer）及其合作伙伴、位于美国加利福尼亚州里士满市的 Onyx 制药公司宣布，他们正在开发的一种激酶抑制素在三期试验中明显延长了肾癌患者的无恶化存活时间。而诺华公司在 12 月报告，Gleevec 仍然在取得令人振奋的好成绩。在一项有 1,106 位患者参与的研究中，有 98% 服用了 Gleevec 的早期白血病患者的白血球数都达到了正常水平。这意味著他们的癌症并没有恶化。在接下来为期 3 年半的后续试验中，89% 的患者的白血球数都保持在正常水平。但部分人白血病的复发说明，对 Gleevec 的抗药性问题仍然是一个致命的问题。不过，每个医生或癌症患者在看到 PTK 成功的试验记录后，都会觉得他们非常乐于看到 PTK 能被批准上市。
在巴塞尔，珍妮特8226;伍德并没有坐等奇迹的出现─她正在努力研究 PTK 的作用原理，希望能找到把它投入抗癌战场的更好方法。伍德说，“直到现在，我们才真正了解它在身体里都做了些什么。”她还带著一丝自嘲补充道: “PTK 在第一次三期试验中没有取得完全成功，也许使我的试验室有了存在的价值，”我们要继续努力使它获得成功。今年夏天，那个伍德面临压力时才会去侍弄的小花园肯定会繁花似锦。
伍德压制著激动的心情─太看重一种还未经检验的药物是不值得的一般的商业考虑，可能会毁了这种突破性药物
大制药公司中的新贵巨型合并起作用了，研发得到了回报。就在默克、辉瑞等竞争对手痛苦挣扎之时，诺华公司克服了制药业的风险
制药行业的高管们恐怕不会很快忘记去年秋天开始的一连串噩耗。首先是一度很强大的默克公司（Merck）从市场上迅速撤回止痛药伟克适（Vioxx）。紧接著，阿斯利康公司（AstraZeneca）引以为豪的新血液稀释剂 Exanta 被美国食品与药物管理局拒之门外。没过多久，Chiron 公司在英国的工厂受到了污染，其流感疫苗业务彻底崩溃。而今年春年，Biogen Idec 公司和 Elan 公司发现，它们生产的治疗多发性硬化症的药物 Tysabri 可能会引起某种致命的脑部疾病。世界上最大的制药公司辉瑞也反复预告，专利过期将使它的销售额大幅度下降，并且将它与伟克适类似的止痛药 Bextra 撤出了市场。
在这片笼罩整个行业的阴霾中，诺华公司成了最耀眼的一束光芒。默克公司一度是制药行业最负盛名的企业，而诺华这家瑞士公司已经成为这一桂冠的强有力竞争者。虽然诺华的收入仅在该行业名列第四，但在过去五年中，它在美国食品与药物管理局通过审批的新药数量却遥遥领先。它号称是制药业最强大的供应渠道之一，有大约 75 种药物正处于临床试验阶段。2001 年，它推出了有史以来最有效的抗癌药物: Gleevec。这是研究一类叫做激酶抑制素的振奋人心的新药过程中的第一个成果。
纽约的一名生命科学咨询师、Tracer Analytics 公司总裁迈克尔8226;穆约特（Michael Muyot）说，“诺华公司突然对辉瑞、默克和葛兰素史克发起了攻击”，成了制药业发展的领军者，“它正在全力以赴。”（Tracer Analytics 通过跟踪调查销售额的增长、产品线的宽度等因素衡量公司的发展情况。）
当然，它也可能遇到麻烦。正如默克公司的伟克适遭到溃败所揭示的那样，喜欢创新就意味著增加风险。事实上，在关于伟克适所属的这一类新止痛药的争论中，诺华也受到了殃及，因为它正在研究一种这类的药物 Prexige。这种药物对心脏的安全性，现在也受到了质疑。
但诺华公司在解决制药业的根本性问题上取得了不同寻常的进展。这个问题就是，制药企业每年在研究与开发上的总投入高达 390 亿美元，而带来的回报却逐渐下降。诺华把重点放在了开发新药，满足尚未满足的需求，这正是默克公司成为行业巨头的原因。
这个信条来自公司的高层: 首席执行官魏思乐是医学博士，他仍然是从医生的角度来判断什么在药品开发中比较重要。他曾经支持在能挽救生命的药品方面的大胆冒险，如开发 Gleevec。而按照传统的思维模式，Gleevec 根本就没有开发的价值，因为这些药品开发出来后仅仅能治疗某一种类型的白血病，而这种白血病每年在美国的发病人数不到 7,000 人。按照大制药公司的标准，这个市场实在小得可怜。在他的策划下，还出现了一种罕见的现象: 有效果的合并。（Ciba-Geigy 公司和山德士公司在 1996 年合并为诺华公司。）作为前山德士公司的高管，魏思乐迅速整合了公司的业务运作，想挑起战争的人根本找不到机会，从而使合并后的帮派斗争降到了最低程度。佐尔格 莱因哈特说，“在合并 15 到 20 天之后，人人都明白了新的企业文化将是什么样子，以及谁应该负责什么事。”
为了推动公司的增长，避免隐患，魏思乐还不断更新诺华公司的业务组合。1999 年，诺华将农业综合业务部剥离了出去，使自己免受消费者对生物工程作物的攻击的影响。最近，诺华同意斥资 83 亿美元收购两家大型无品牌药品制造企业，这样它就可以充分利用市场对相对便宜的非专利药品日益增加的需求。魏思乐和公司甚至挥霍他们的成功，他们将公司的主要实验室从欧洲搬到了美国马萨诸塞州的坎布里奇，以此对诺华的药物研发系统进行重组。这个成立仅两年的诺华生物医学研究院（Novartis Institutes for Biomedical Research）是对坎布里奇一家糖果厂进行大规模改建后建成的。有几百名新员工在研究院里忙碌著，使它看上去更像一个巨大的自由运作的生物技术公司，而不是一家大制药公司的研究基地─当然，这一点很重要。
有人说瑞士人是思想狭隘的守旧派; 说针对一小群患者的药物不可能成为重头药物; 说在制药领域最大的就必然总是最强的。这些想法都不值一提。如果说诺华公司近年来的经历暗示著什么的话，那就是“制药行业已经丧失了创造力”这个不过脑子的观点正在被推翻。
