爱华网文章节选自作者出版作品《制药业的真相》
过去二十年间，通过了一些对制药业有利的法律法规，市场垄断权的期限被扩展到荒谬的程度。制药公司做什么事都没有扩张它们对畅销药的垄断权来得更加有利可图。尽管一直以自由市场企业来标榜自己，但是制药业骨子里还是靠政府授予的垄断权谋生——主要是美国专利商标局（USPTO）授予的专利和FDA授予的市场垄断权。第一章中介绍过，这两种权力的授予基本上是各自独立的。根据这两种权力中的任何一种，如果竞争对手在特定时期内卖同样的药物，都是违法的。想尽各种办法延长这种特殊权力是大型制药公司最具创新之处。因为畅销药是最赚钱的。一旦公司失去了对药物的市场垄断权，FDA就会批准通用名药上市。这样，品牌药的销量会一落千丈——它们一般在竞争中都不选择降低价格。当市场上只有一种通用名药时，它的价格比品牌药的价格不会低太多，因为通用名药制造商一般都采用“影子定价”的策略，定价只比品牌药低一点。但是，当更多的通用名药进入市场后，价格通常会降到品牌药的20％左右。由于配药师有权以通用名药来替代品牌药，除非医生在处方上注明不能这么做，因此竞争往往导致品牌药畅销的终结。对于那些畅销药（年销售额超过10亿美元的药物）的制造商来说，这就意味着每年损失上亿美元。阻止通用名药进入市场，即使仅仅六个月也值很多钱，制药公司的律师们对如何操作这个很在行。FDA的制药科学主管罗杰·威廉斯（Roger L. Williams）说：“制药公司至少有10到20种技巧来保护它们的产品”。股票分析师荷蒙特·沙哈（Hemant K. Shah）解释到：“现在，制药公司的反通用名药战略给公司带来的回报率可能是公司所有活动中最高的。”（注意，他根本没有提到研究和开发或者创新。）简言之，公司为此目的雇佣的大批律师确实很值。aihuau.com怎样获得垄断权让我来简单地介绍一下专利，以帮助你理解制药公司是怎样滥用它的。美国《宪法》的第一条第八款涉及到专利：“国会有权……保障著作家和发明人对各自的著作和发明在一定的期限内的专有权利，以促进科学和实用艺术之进步。”你看，初衷是要促进有用的发现和发明，并奖励发明者。但是，随着时间的推移，专利基本上已经成了一种奖励工具，而且实际上正在阻碍着“科学和实用技术的进步”。尤其是制药公司的专利确实是十分有价值的财产，尽管它促进了公司将药物推向市场，但它与创新基本没什么关系，正如上文所述，创新通常都是在制药行业之外产生的。制药公司随后可能会获得它们得到的创新药物在新的疾病上的专利。专利分好几种类型，但是对处方药适用的专利从它被美国专利商标局批准的那天起有二十年的有效期。专利可以被赋予药物四种特性中的一种：药物物质本身；使用方法；配方设计；或者是制作过程。药物物质专利仅仅涉及药物中有效成分的化合物。使用方法专利涉及到药物在治疗某种特殊疾病时的使用方法，例如心脏病发作或抑郁。配方设计专利涉及到药物的物理形式，如液体的还是胶囊状的，以及如何使用（例如口服或注射）。制作工艺专利涉及到生产方法。为了达到申请专利的标准，“发明”应当是“有用的、新颖的和显而易见的。”“有用的”最初是指能够带来实际的好处。“新颖的”是指与以前的发明相比有显著的不同。第一章中，我将1980年作为制药业的分水岭——从那年开始，它由一个很好的行业转变成了一个庞然大物。与此相伴的是申请专利在“有用性、新颖性和非显而易见性”方面要求的放松。1980年，美国最高法院降低了有用性的标准，由原来必须有实际的好处改为只要对进一步的研究有用即可（这就使得可以将基因申请专利）。1982年，成立了一个新法庭（叫做联邦巡回上诉法院）用于对专利权否决的上诉。该法院一般十分宽松，尤其是对非显而易见标准的执行。现在，许多专利都被授予了药物非常显而易见的用途——例如，礼来公司申请了Prozac用于抑郁症的专利，另外又申请了它用于肥胖症的专利。这根本谈不上是概念上的突破。另外，美国专利商标局通常有通过而不是否决专利的动机，因为审查者的奖金与他们审查的专利数量是挂钩的。而授予专利权比否决要快很多，因为否决专利权还有可能被上诉，因此审查者都倾向于授予专利权。结果就是，今天几乎所有的东西——包括新的用途、剂量形式、旧药的组合、甚至药丸的包装和颜色——都能申请专利。FDA批准的市场垄断权与专利权不同。它是在一种药物获准上市的时候被授予的权力，比最初获得专利权的时候晚很多。该机构通常会告诉制药公司：“好，你们已经在临床实验中证实了药物是安全有效的，因此你可以在一段时间内销售它，在这段时间内我们不会批准任何其他厂商制造的同种药物上市。”从技术上来说，被保护的是临床实验的数据，但从实际效果来说，它意味着该药物的市场垄断权。在这段时期内，即使专利已经无效也不会受到任何通用名药的竞争。FDA批准市场垄断权的标准比美国专利商标局批准专利的标准更加严格，因为FDA的标准是以成功的临床实验为基础的。并且市场垄断权的时限也更短——通常新分子实体药物是五年，罕见病用药（指预计患者市场小于20万人的药物）是七年，对已有药物进行改良后的药物是三年。即使在市场垄断权时限结束之后，只要相关的专利仍然有效（这里可供操纵的就是，专利是否是相关的，我们稍后还会介绍），该机构也不能批准通用名药上市。由于这个原因，制药公司应当将相关专利列示给FDA，这部分内容都在橙皮书中（可在FDA的网站上浏览）。这并不是药物的所有专利（如果是所有专利就数不胜数了），而是与FDA批准的药物物质本身、它的配方设计和它的批准用途有关的专利。这样，通用名药竞争者就被任何一种相关专利或者FDA的市场垄断权（或者二者同时）挡在了门外。怎样延长垄断权的期限过去二十年间，通过了一些对制药业有利的法律法规，市场垄断权的期限被扩展到荒谬的程度。1980年，专利形式的市场垄断权标准是17年（后来变为20年），再减去临床测试的时间。现在，由于该行业专利律师的辛勤劳动，这个期限越来越长了。我们先来看看这些重要的新法规，然后再来看制药公司是如何滥用它们的。1984年，议会通过了《药品价格竞争及专利恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act），就是通常所说的《哈奇—维克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，该法案的两位发起人是参议员奥林·哈奇和众议院议员亨利·维克斯曼。该法案的初衷是要鼓励通用名药的发展，同时给品牌药的长期开发提供更长的市场垄断权时限。该法案试图在通用名药行业（该行业当时正在起步，也是众议院议员维克斯曼主要关注的）和大型制药公司（显然是参议员哈奇主要关注的）之间建立一种平衡。该法案极大地简化了FDA对通用名药公司的批准程序。它们不再需要对其药物进行临床实验，只需要告诉FDA它们的药物与被其仿制的品牌药的有效成分是相同的，并且在人体中的作用方式相同——也就是说这些药物是“生物等效的”。这很合乎情理。毕竟，品牌药已经通过了临床实验的测试。为什么还要重做一遍呢？《哈奇—维克斯曼法案》的这一部分执行得很好。通用名药由原来在处方中仅占20％上升到现在约占50％（尽管从销售额来讲，它们仅占10％，因为它们很便宜）。但是，让我们再看看《哈奇—维克斯曼法案》还干了什么。它为那些上市前由于进行临床测试和等待FDA的批准而经历了漫长时间的药物又另外提供了五年的专利年限。该法案还包括另外两项条款。它规定，如果一个品牌药公司控告一个通用名药公司侵犯了它的专利权，那么FDA对该通用名药的批准就要自动推迟30个月（除非在申请批准前已结案，而这通常是不可能的）——而不管该案件的是非曲直到底如何。实际上就是，FDA给品牌药公司增加了30个月的市场垄断期限。你可能还记得，制药公司应当在FDA的橙皮书中将所有与药物相关的专利列示出来。如果一个正在寻求FDA批准的通用名药公司认为某项仍然有效的专利与其他专利是不相关的，它应当去通报品牌药公司。品牌药公司可以选择在45天内起诉或者触发30个月的延期。实际上，一般认为30个月足够解决这项法律问题了。另外，《哈奇—维克斯曼法案》规定第一家以此方式质疑专利权的通用名药公司可以享受6个月的市场垄断权——也就是没有其他通用名药厂商的竞争。这是为它与大型制药公司较量给予的奖励。《哈奇—维克斯曼法案》是大型制药公司的幸运法案。尽管它本意上是为了刺激通用名药的竞争，但却往往起到了相反的作用。从那以后，品牌药公司给它们的畅销药就不只申报一项专利，而是申报在该药生命周期内的一连串专利。这些专利涉及到药物的几乎每个可能想象到的方面——别提什么有用性、新颖性或非显而易见性了，这些专利与最初批准的药物和批准用途相距甚远。同时，我们要知道获得专利是件容易的事情。其结果就是通用名药公司很容易就被控诉侵犯了这些专利中的某一项，便立即触发额外30个月的市场垄断权。品牌药公司有时也会通过民事诉讼来进一步延缓这个过程，假装自己对通用名药的安全性很担忧，甚至有时它们还会付给通用名药公司钱以延缓其进入市场的时机。由于第一个通用名药公司享有6个月的市场垄断权，这就阻碍了其他的通用名药公司。通过这样的鬼把戏，排他性权力就可以被延长数年。这种玩弄规则的事情本不应当发生。根据法律，只有侵犯FDA橙皮书上的专利权才可能触发30个月的延期。而列示在橙皮书上的专利应当仅仅是与药物本身、它的配方设计、它的用途或被批准的用途有关的。换句话说，这些专利应当是与药物直接相关的。而其他专利——例如针对未被批准的用途或者针对生产工艺的——不应当被列示。但是，FDA并没有对制药公司做此要求。公司可以列示它想要列示的任何专利。例如，为Neurontin列示的专利之一是针对治疗神经变性疾病的，而该药的这一用途并没有被批准使用。有时公司还会将同一专利列示两次。另外，专利可以在任何时间被列示，即使在最初获得批准后的若干年。也就是说，总会有生效的专利作为起诉通用名药公司的借口，并因此能获得30个月的排他性权力。通过在第一个官司之后不断申请新的专利，然后再起诉说这些新专利被侵犯，制药公司就可以获得连续不断的30个月的特权。尽管《哈奇—维克斯曼法案》的确推动了通用名药行业的发展，但它更推动了大型制药公司的发展。
接下来，议会的行动更加延长了公司的市场垄断权。根据1994年的国际贸易协议，议会将专利的基本时限由17年延长至20年——更长了。而且，1997年的《FDA现代化法》中规定，如果制药公司将药物在儿童身上进行测试，可以获得另外6个月的市场保护。你可能以为用在儿童身上的药物如果要获得FDA批准的话，本应当进行测试。但是，尽管该机构有权要求进行这种测试，它却很少这样要求。相反，议会给制药业提供了一个巨大的赌博机会。其结果就是制药公司现在在儿童身上进行畅销药测试，包括那些主要是治疗成人疾病例如高血压之类的药物，而这样做的唯一原因就是这额外的市场保护期限是很赚钱的。而一些更可能用在儿童身上的药物，如果不太赚钱的话，就不在儿童身上进行测试。游戏的玩法我已经描述了制药公司所使用的可以延长其畅销药市场垄断权的各种手段，但是它们并不是只使用其中一种，而是同时使用各种可能的战略，如果一种方法失败的话，另一种方法可能就派上了用场。首先，根据《哈奇—维克斯曼法案》，公司可以通过修改它的畅销药来获得另外3年的市场垄断权。第二，它们申请各种专利，专利之间相隔数月或数年，以备当作起诉的借口来获得30个月的延期。第三，不论该药是否可能用于治疗儿童疾病，几乎每一种畅销药都在儿童身上进行了测试，以获得另外6个月的市场垄断权。第四，品牌药公司可能与通用名药公司共谋，来延缓通用名药公司进入市场的时间、保持药物的高价。第五，它们对畅销药的微小改动可能获得新的专利以及FDA的批准，并将其作为最初药物的改良上市。在第五章中，我描述了三种畅销药——Prilosec、Claritin和Prozac——的制造商将几乎完全相同的药物作为通用名药推向市场，其目标是引导消费者去使用新药。阿斯利康公司将Nexium（Prilosec的一种成分）申请了专利，因此获得了FDA批准的3年的市场垄断。先灵葆雅公司将Clarinex（Claritin在人体内的代谢物）申请了专利，并获得了5年的市场垄断权。礼来公司申请了Sarafem（这只不过是将Prozac用于经前紧张症）的专利，并获得了3年的市场垄断权（礼来公司还为每周一服的Prozac申请了专利）。但是，我还没有提到这些公司是如何利用《哈奇—维克斯曼法案》和儿童测试来避免通用名药的竞争的。让我们现在来看看他们是怎么干的。Prilosec胃痛药Prilosec曾经是世界上销量第一的药物，一年的销售额达60亿。它由一家瑞典公司申请了专利，这家公司后来成为英国制药业巨头阿斯利康公司的一部分。Prilosec于1989年被FDA批准上市。该药物的主要专利在2001年10月就应当到期，这已经是经过了儿童测试的6个月延长期之后了。但是，该公司继续申请大量专利，最终在橙皮书上列示了11项专利，将专利保护延长至2019年（尽管没有什么现实的预期可以保证后来这些专利能够成功应对起诉）。并且对这些专利中的每一个，该公司都进行了儿童测试（以获得6个月的延期），尽管胃痛并不是儿童的高发病症。当Prilosec的市场垄断权即将到期的时候，阿斯利康公司已经全副武装做好了准备。它起诉了很多家通用名药公司，控告它们侵犯了那些后来申请的专利。例如，它有一项将Prilosec和抗生素混合使用的专利，于是就控告一家通用名药公司侵犯了它的这项专利，因为医生可能将该药与抗生素同时使用。它还将Prilosec服用后在人体内产生的物质（代谢物）申请了专利，宣称人们如果服用了通用名药就会侵犯它的这项专利（注意受害者可能是那些倒霉的消费者，但通用名药公司却为此付出代价）。还有三家通用名药公司不得不停产，因为法院认定它们侵犯了Prilosec在胶囊包装上的专利。结果就是，即使在Prilosec市场垄断权过期之后，也没有通用名药能进入市场。阿斯利康公司的首席执行官汤姆·麦奇洛（Tom McKillop）显然像人们预料的那样高兴。他告诉伦敦的《金融时报》：“我们的防御性战略在过去几个月确实给我们带来了更长的市场垄断期限。现在看来可能还能再给我们几个月的时间，或许更长。”不仅仅是阿斯利康公司这样干。实际上，这种行为非常普遍。如果能够延长市场垄断期限的话，无论把什么诉上法庭都不会显得荒唐。这种机制使美国的药物成本上升了数十亿美元。Prilosec的通用名药直到2002年底才获准上市，因为它还有6个月的市场垄断权，其价格与品牌药的价格几乎一样贵。显然，阿斯利康公司绝不会将它所有的鸡蛋都放在Nexium这个篮子里。该公司还有一个看家本领。到黔驴技穷的时候，它请求FDA将Prilosec由处方药转为非处方药。这是一个很狡猾的伎俩。根据《哈奇—维克斯曼法案》，药物由处方药转为非处方药能够获得另外3年的市场垄断权，当然前提是要进行一些小测试，以表明消费者能够理解如何使用这种药物。根据这条规定，一种略有修改的Prilosec的非处方药上市了。其他的配方设计仍然可以通过处方得到（FDA不允许同一种配方设计既是处方药又是非处方药）。其结果就是，阿斯利康在处方药市场上保持着Nexium的垄断地位，同时又在非处方药市场上进行垄断。Claritin让我们再来看看先灵葆雅公司在它的畅销药Claritin上又耍了什么花招——这是一种抗组胺药，据说比便宜的非处方药Benadryl较少导致昏沉。在它丧失市场垄断权之前，服用一个月的Claritin需花费80到100美元，而服用Benadryl的花费仅是这个的十分之一。在最畅销的时候，该药每年的销售额达27亿美元。先灵葆雅公司在1981年将Claritin申请专利，但是直到1993年才被FDA批准上市——经过了很多科学论证来检验其为了避免导致昏沉的低剂量是否比安慰剂效果好。17年的专利将在1998年到期，但是《哈奇—维克斯曼法案》为其增加了2年的市场垄断权以弥补等待批准的这段时间，延长药物专利的国际协议又将专利延长了22个月，同时儿童测试又延长了6个月。这三项延长加起来将市场垄断权延长了4年又4个月——这可是价值数十亿美元的销售收入。从1998年开始，先灵葆雅公司控告了8家通用名药公司，罪名是侵犯了其在橙皮书中列示的Claritin的4项专利中的一种或几种。据报道，该公司的诉讼成本为每个案子5百万美元——这与巨大的销售额相比算是少的了。先灵葆雅公司将Claritin的有效代谢物申请了专利，并且在Claritin的市场垄断权即将到期前，也就是2002年底，以Clarinex的名字推向市场。剩下的问题就是如何处置Claritin。与阿斯利康公司一样，先灵葆雅公司不希望它的畅销药在与通用名药的竞争中一败涂地。再说，通用名药还可能会威胁到新药Clarinex的销售（这个名字与旧药是如此相像），而新药可是先灵葆雅公司的希望所在。因此，2002年它做了一件与阿斯利康类似的事。它也请求FDA将Claritin由处方药转为非处方药。但是，与阿斯利康公司不同的是，它将它的畅销药的所有配方设计都转换成非处方药，一点也没有给处方药剩下。因为相同的配方不能同时既作为处方药又作为非处方药，这就阻止了任何通用名药公司进入处方药市场。然而，先灵葆雅公司没有获得非处方药产品的3年市场垄断权，因此它还是要面对竞争。并且该公司在Clarinex的销售上也没有阿斯利康公司在Nexium上做得成功。Prozac当Prozac的市场垄断权快到期的时候，礼来公司也控告了想要进入该市场的通用名药公司。其中有一个公司（Barr制药公司）控告礼来公司在橙皮书中列示了实质上重复的专利。2000年，联邦巡回上诉法院认同该项控诉。它发现礼来公司对其产品Prozac申请了“双重专利”，于是将市场垄断权的日期由2003年12月改为2001年2月。美国最高法院拒绝了礼来公司的上诉，但是礼来公司通过儿童测试又将期限延长至2001年8月。Prozac的通用名药现在已上市销售，并且价格便宜很多。但是销量也下降了，因为人们听信了广告的宣传，转而选择相似的品牌（现在更贵了）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如Paxil和Zoloft。然而，在1999年，礼来公司将每周服用一次的Prozac申请了专利，这是一个新配方（原来的配方是每天服用的）。该药物在Prozac的专利过期前6个月获得了FDA的批准，其市场垄断权将到2004年2月。为了延长Prozac的专利寿命，最具创新性的行为是开发了Sarafem——相同的药物，相同的剂量，只不过由绿色变成了淡粉色和淡紫色，并换了新的说明书。1990年，麻省理工学院临床研究中心主任理查德·武特曼（Richard Wurtman）博士和他的妻子朱迪思·武特曼（Judith Wurtman）博士给出了一套治疗经前期综合征时使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的方法。根据美国有线新闻网（CNN）的报道，他们试图将这项技术授权给礼来公司，但是该公司当时不感兴趣。因此，他们将其授权给了Interneuron制药公司，这是一家由理查德·武特曼与人共同创办的小型生物科技公司，现在改名为Indevus制药公司。1997年，礼来公司由于Prozac的市场垄断权到期而面临大量损失，于是改变了主意。它决定从Interneuron制药公司那里获得Prozac用于治疗经前期综合征的授权——据说花费了2百万美元，外加一定比例的销售提成。礼来公司将Prozac改名为“Sarafem”，并获得了FDA的批准，将该药用于“经前焦虑失调症（PMDD）”——又一个制药公司为了药物而推广疾病（而不是相反）的例子。武特曼夫妇和麻省理工学院获得Indevus专利使用费的一部分。Sarafem的市场垄断权在2003年7月到期，但是礼来公司获得了6个月的延期，因为它进行了儿童测试——这是我从科学的角度所无法理解的，因为这些所谓的“儿童”一定要非常接近于成人，不然她们不可能得什么“经前焦虑失调症”。Sarafem的定价比它被称为Prozac时要高一些。现在Prozac的通用名药也已上市销售，Sarafem的定价几乎是其3倍——2004年，在我家附近的药店，Sarafem售价是每粒57美元，而通用名药的售价是每粒2美元。礼来公司显然主要靠推广活动来说服医生开它的品牌药，而不开通用名药。Paxil显然，《哈奇—维克斯曼法案》为葛兰素史克公司和它的畅销药Paxil带来的好处最多。这是一种模仿性创新药。与礼来公司的Prozac一样，这是一种治疗抑郁的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂——现在也被批准用于很多其他疾病，例如“社交恐惧症”等。它最初在1992年被FDA批准上市。1998年，一个通用名药公司Apotex试图制造一种Paxil的通用名药。葛兰素史克公司于是控诉该公司侵犯了它在橙皮书上列示的唯一一个专利，该项诉讼导致Apotex公司延迟了30个月。葛兰素史克公司于是开始在橙皮书上列示了另外9种新专利。在这30个月的延期内，到第17个月的时候，该公司又相继起诉Apotex公司侵犯了它的4种新列示的专利。这些控诉又产生了另外四个30个月的延期，这些延期是相互交错的，这样葛兰素史克公司总共将它的市场垄断权延期了5年以上——从1998年到2003年中期。这对该公司意味着超过数十亿美元的收入。然而，另外新加的这些专利是否符合橙皮书列示的标准是十分值得怀疑的。反应2002年7月在一份谴责性报告中，联邦贸易委员会（FTC）质问了制药业中广泛存在的反竞争行为。它含蓄地指责FDA没有执行在橙皮书上列示专利的法律限制。而FDA则宣称它没有足够的资源或专家（这实在是让人难以置信的谦虚）来检查橙皮书上列示的专利，因此就相信了制药公司的话。联邦贸易委员会对这种信用系统表示怀疑。任何一个对制药业如何运作有点常识的人都会表示怀疑。联邦贸易委员会发现《哈奇—维克斯曼法案》通常被用来阻碍通用名药竞争，它开始对一些合谋以使通用名药不能上市的品牌药和通用名药公司展开反托拉斯行动。它还批评了使用虚假的公民申请书来拖延批准通用名药的行为。最后，它建议修改《哈奇—维克斯曼法案》来限制对其的滥用——包括规定制药公司对一种药物只能使用一次30个月的延期，禁止品牌药公司与通用名药公司之间达成协议来阻止通用名药上市。联邦贸易委员会的报告在公众中引起了一阵反响。2002年，参议员查尔斯·舒默［Charles Schumer(D-N.Y.)］和约翰·麦肯［John McCain(R-Ariz)］建议对联邦贸易委员会提出的对《哈奇—维克斯曼法案》的改革进行立法考虑。这个建议在参议院获得了通过，但是被众议院否决了，没有被重新提起。在压力之下，布什政府颁布了它的规定，规定制药公司起诉通用名药公司的时间限制为30个月。但是这些规定十分模糊，不知道它是针对每种药物，还是针对每家通用名药公司，又或者是每项专利所作的时间限制。而且由于没有规定在什么时限内可以提起诉讼，因而形成一个法律上的巨大漏洞。可以想象，一个制药公司可以等到一种通用名药已经获得批准、即将上市销售的时候再提起诉讼。新的规定还增加了可以被列示在橙皮书上的专利种类，与参议院法案不同，它并不允许通用名药公司对列示的专利提起诉讼。实际上，很多观察者都认为，政府的这种行为恰恰是在阻碍议会进一步的改革。在下一章中，我们将要讨论政府与制药行业之间到底是一种怎样的友好关系。制药公司强大的影响力
