爱华网生物技术的先行者努力征服自体免疫功能疾病的幕后故事
在阿瑟8226;莱文森接任Genentech公司首席执行官的12年来，该公司已经推出了7种新药，其中包括3种耗资几十亿美元研制的癌症治疗方法。但是华尔街人士依旧对莱文森不依不饶，要求他拿出下一个好创意。
2007年12月4日，当美国食品与药品管理局的顾问对Genentech公司报批的、将治疗结肠癌的药物Avastin用于治疗乳腺癌的方案进行投票否决时，公司的压力骤然增加了，其股票猛跌了10%。其他制药公司的首席执行官在急需创新的压力下纷纷聘请顾问并出台新的管理战略，竭尽所能推出更多一鸣惊人的药品。这一做法使得这位57岁的前生化学家感到非常困惑，他在2007年早些时候说：“我已经厌倦了‘创新’这个词。”随着药品行业一直没有走出专利期满以及长久以来缺乏让人眼前一亮的药品下线等问题的困境，莱文森面临的一个特别挑战是如何超越自己的业绩。 Genentech公司于1976年初涉足生物技术行业，并研发了一种新技术，可以从克隆基因中生产基于蛋白的药物。莱文森自1980年在公司从事癌症研究起步，通过提出一套以科研为中心的激进的管理原则而迅速得到提拔。他断然拒绝华尔街追逐短期利润的主张，抓住了“其他人不屑一顾”的新药研发机遇。一时间，他特立独行的做法取得了令人印象深刻的佳绩。在接任首席执行官后不久，他下令将Genentech公司的研发经费提高到公司销售收入的50%，比大多数制药公司的研发投入高出两倍还多。自1999年以来，新研发面市的一系列畅销药使Genentech公司的销售额从10亿美元提高到90亿美元。此外，该公司还实现扭亏为赢，从当年10亿美元的亏损一跃至2006年20亿美元的赢利。 Genentech公司的市值飙升到750亿美元以上，一举超过了安进公司（Amgen）、百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）以及先灵葆雅公司（Schering-Plough）。然而，2007年Genentech公司却逐渐风光不再。即使在还未遭受Avastin事件的打击之前，公司营业收入的增长速度已经开始放缓了，从第一季度的43%降到三季度的22%。Genentech公司的股价也已经从一年来的高点下挫了26%。投资银行Cowen&Co.的一名分析师埃里克8226;施米特最近向客户发出告示，称生物技术“毫无生气”而且“了无新意”。他抱怨说：“我们看到那些相对成熟的产品正在大幅退步。”莱文森没有在批评声中沉沦。 2007年8月，坐在位于南旧金山的办公室里的他陷入了沉思：“我问自己，我们的成功仅仅只是因为幸运吗？还是我们具备这种快速发展的基础？我想是后者。”局外人的洞察力为了印证这一点，莱文森正着手进军医药界最具挑战性的一个领域。他把免疫系统功能紊乱引发的疾病作为突破口，这些病症发作后会损害自身的人体组织和器官。这些所谓的自身免疫功能疾病包括多发性硬化症、风湿性关节炎、红斑狼疮以及其他超过80种尚无有效或一劳永逸的治疗方法的顽疾。被这些疾病折磨的美国人总计达2350万，疾病给患者造成了极大痛苦。美国医疗系统每年为此耗费的资金逾千亿美元，几乎是癌症花费的一倍。战胜自身免疫功能疾病对Genentech公司来说不仅意味着将迎来一个巨大的机遇，而且是赢得它所押的最大的赌注。莱文森说，这一领域现在可谓是一地鸡毛，研制的药物要么对患者毫无疗效、要么产生的副作用比疾病本身还可怕。而且，在自体免疫研究领域的竞争也日趋白热化。包括安进公司和诺华公司（Novartis）在内的众多公司都在竞夺领导地位，一些公司在风湿性关节炎领域的研究已经取得了初步成功。 Genentech公司首次进军这一领域的行动进展不利，部分原因就是因为新的竞争对手越来越多。许多挑战源于这样一个事实，科学家们对引发疾病的生物学病理的认识几乎是空白。尽管目前药品公司每年自体免疫性疾病治疗药物的销售收入可达100亿美元，但研制出疗效更好的药物更是迫在眉睫。以红斑狼疮为例，这种免疫系统疾病隐匿在内脏器官里，损害肝脏、肾脏或皮肤；就多发性硬化疾病而言，它会破坏人的大脑和脊椎里的神经，而风湿性关节炎会损伤关节。虽然这些病痛不会有性命之忧，但它们会剥夺患者生活的一切乐趣：行动自由、自理能力和尊严。66岁的风湿性关节炎患者南希8226;科瓦尔斯基是马里兰州罗克维尔的一名手语翻译，她尝试过各种不同的药，她说：“我感觉还不如死了好。”这些药损坏了她的脊椎，使她心力交瘁，但却没能减轻她手、肩和脚浮肿的严重症状。疼痛的加剧使她无法工作，她的手也变得非常粗糙，以致于她的孙女不得不帮她做一些简单的活儿，例如替她拧开牙膏盖子。她说：“我丧失了行为能力。” Genentech公司积极向科瓦尔斯基这样的病人伸出援手与一位药界局外人的观察不无关系。英国医师乔纳森8226;爱德华兹一直在关注着该公司治癌药物Rituxan的进展，从其早期的研发阶段到1997年被批准用于非何杰金（non-Hodgkin）淋巴瘤的临床治疗。他认为，该药在消灭癌细胞的同时也能减缓风湿性关节炎的痛苦。伦敦大学学院（UniversityCollegeofLondon）的教授爱德华兹花了两年时间奔走于研发Rituxan的科研界，试图引起相关科学家的注意。他首先致电Idec公司（即如今的BiogenIdec），该公司研发出该药，后来与Genentech公司一道进行合作开发及营销。然后他打电话给瑞士药业巨头罗氏公司（Roche），这是Rituxan诞生以来的第三位合作者。（罗氏公司拥有Genentech公司超过55%的股份。）爱德华兹的电话如石沉大海，所以他只有等到Rituxan上市后自己去买，并从1998年开始在他的5位患者身上进行临床实验。这5位患者都感觉好多了。2000年末，他在费城的一次会议上公布了试验结果。Genentech公司的科学家将这一消息告知了公司的研发主管苏珊8226;德斯蒙德8226;赫尔曼博士。她回忆说她当时被这种“打破常规的做法”所震撼，没想到治癌药能够治愈自体免疫功能，“那一刻我欣喜若狂”。 当赫尔曼博士和她的同事将Rituxan的消息告诉莱文森时，这位首席执行官很是振奋，他将爱德华兹的报告提交给Genentech公司的董事会，力促他们支持一个全面研究Rituxan对自体免疫功能疾病功效的项目。别的首席执行官们也许不会为这样一份字迹潦草的研究报告而贸然启动这个雄心勃勃的计划，但莱文森有普林斯顿大学生物化学博士的背景,他的想法与一般的首席执行官不同。在研究爱德华兹的研究报告时，莱文森的眼睛紧盯着“p-value”值，这是患者不靠服用Rituxan而纯随机自愈的概率。在一般情况下，这种概率小于1‰。莱文森说：“而那一小部分患者要想取得“p-value”高分值，其唯一途径就是找到一种特效药。”董事会有足够的理由相信莱文森。罗氏公司的首席执行官及Genentech公司前任董事会成员弗朗兹8226;休默说，当时推出的一系列疗效不错的畅销治癌药都要归功于他前期在研发上的巨资投入。自1990年以来，罗氏公司一直采用多家联营的模式，但却让Genentech公司作为一家独立的公司来运营。罗氏公司选择在海外研发和营销Genentech公司的药品，而且实实在在地从中获得了几乎一半的销售收入。休默说，至于莱文森对免疫学的深入研究，“我们会本着技术原则，按科学规律办事”。 Genentech公司刚刚涉猎免疫学领域便发现了Rituxan的潜能。在获得了董事会的支持后，莱文森启动了一个项目，研究该药治疗风湿性关节炎、多发性硬化症（MS）及狼疮的可能性。而且Genentech公司从其1000名研究人员中抽出1/3的力量来研究抗自体免疫功能疾病的新药。查清Rituxan的作用要求研究Genentech公司的科学家们重新审视他们认为的有关身体防卫机制的病变机理。免疫系统是一个庞大的细胞网，通常通过协同工作来分辨敌我，阻止像细菌这样的入侵者。但是像多发性硬化症这样的疾病把身体的自身细胞当作了入侵者，通常的观点把这归因于称为T细胞的前线卫士出了问题，这也是大多数自身免疫药的标靶。但Rituxan杀死的是称为B细胞的帮凶，这一事实为Genentech公司提供了一个全新的视角。收获的精华科学家们认识到与免疫系统搅在一起本身就是一个冒险的举动。这种治疗方法会严重损害身体的自身防卫系统，使患者很容易受到感染。实际上，许多治疗自体免疫功能疾病的药未能获得美国食品与药品管理局的批准，因为其副作用的风险要大于疗效。这与癌症不同，面对死亡的威胁，癌症患者除了忍受剧毒药品的治疗别无选择。自身免疫功能疾病在患者壮年时期就开始侵袭人的健康，患者会在之后的几十年时间里服用各种药物来减轻症状，因此患者对可能产生的副作用非常在意，美国食品与药品管理局也一样。 莱文森说：“这是在免疫学领域驱使你前进的动力。”在莱文森领导下，Genentech公司倡导的文化已然在挑战行规。其科学之旅的引导人是一帮企业高管，这些人更像是学术医疗中心的研究人员。赫尔曼曾经是肿瘤学家，研发主任理查德8226;席勒在斯坦福大学教了16年的生物学，这种背景对于这么一个高级职位非比寻常。对于入门级的科学家们来说，在Genentech公司谋到一个职位就像获准加入一个常春藤联盟（IvyLeague）毕业项目。该公司青睐那些在医疗杂志上发表过论文的科学家们，而且候选人必须在一个由5人组成的招聘委员会面前进行1小时的陈述，解释自己从事的工作。席勒说：“我们不仅需要能够很好完成工作的人，我们更需要能够获得诺贝尔奖的人。”莱文森自己仍置身于科学决策的最前沿。当新聘用的研究人员在会议上力荐他们早期的研究成果时，他经常不期而至，向他们提些尖锐的问题。席勒说，对于近期不会投产的适销产品的研究，制药公司的首席执行官如此关心非常鲜见。负责医学发现研究的副总裁维什瓦8226;迪克西特补充说：“他会在凌晨2点给我们发一些有关期刊文章的电子邮件，还会写上几句：‘你们看过这篇文章吗？看看图表5和标题E。‘他身为首席执行官，晚上也会静心坐下来思考科学问题。这向普通职员传达出了一个强有力的讯息。”2003年，莱文森和他的团队对其面对自身免疫功能疾病可能遇到的挑战有了初步但却痛苦的认识。该公司推出了一种名为Raptiva的药，用来治疗自身免疫性皮肤病——牛皮癣。它的疗效很好，但当部分患者停止用药后，又会大面积复发。 Genentech公司不明其中原因，而且在他们用药后没有进行临床跟踪。这使得该公司在与安进、强生和雅培等公司的竞争中落了伍，所有这些公司都相继推出了更好的牛皮癣药。Genentech公司的科学家们后来发现Raptiva在治疗手脚感染的牛皮癣时疗效最好，但为时已晚，医生们已经不把Raptiva作为上佳之选了。当Genentech公司的科学家们看到Raptiva在竞争激烈的市场上苦苦挣扎的时候，便下定决心改变其研发治疗自身免疫功能疾病的其他候选药品的方式。现在当患者离开临床试验后，他们认真对患者进行跟踪。赫尔曼说，他们开始寻找线索，为各种新药找到最有可能起疗效的“个性化”患者群，从实质上说，就是将他们在Raptiva早期研发过程中学到的东西加以应用。令人震惊的扫描图为了更好地为患者对症下药，莱文森独辟蹊径，2007年从明尼苏达大学的一个实验室聘请了5名自体免疫专家。他们是寻找“生物标识”的专家，这是揭示每名患者疾病的独特构成的分子信号。当每种个性化药物的患者人群规模很小时，这种治疗方法可能会赢利丰厚。例如，只有30%的乳腺癌患者带有这种标志，令他们能够使用Genentech公司的药Herceptin，然而这种治疗方法每年收益可达10亿美元。风湿病学家蒂莫西8226;贝伦斯是从明尼苏达大学物色来的首席生物标识专家，他认为自身免疫功能疾病更具挑战性。他以狼疮为例，说其“有可能伤及皮肤、大脑、肺、心脏和肾脏，而我治疗过的每位狼疮患者的情况都各不相同”。 个性化治疗方法的经济性很差。假设一种狼疮新药仅对20%有那种症状的患者有效，Genentech公司仅凭这一小群患者就能证明天价收费的合理性吗？莱文森坚持认为答案毋庸置疑，但是Genentech公司的天价药遭到了国会的抨击。就其个性而言，莱文森讨厌游说，然而他最近数次前往华盛顿，向立法者宣讲研发生物技术药品的高昂成本。他担心国会在“对该产业的经济情况错误理解的基础上”做出“愚蠢决定”，将对药品进行限价。识别生物标识还能够帮助Genentech公司筛选出对副作用比较敏感的患者。2005年2月，当Genentech公司还在研发治疗多发性硬化症的Rituxan时，它的合作伙伴Biogen公司宣布推出了可以治疗多发性硬化症的药Tysabri。这种药在患者濒临死亡时疗效甚佳，看样子已经胜券在握。然而患者的免疫系统却被Tysabri削弱了，罪魁祸首是一种罕见的能够传染给患者的大脑病毒。Biogen公司神经病学业务的首席医疗官迈克尔8226;潘泽拉博士回忆说：“事情让人出乎意料，我们自认为对自身免疫功能疾病很了解。随后发生了这种事情，我们必须重新审视一切。”Genentech公司立即对Rituxan的临床试验计划进行重新设计，建立了特殊患者检查制度，希望医生可以据此快速发现危险的副作用。现在仍是Rituxan治疗自身免疫功能疾病的初期阶段，但已经取得了一些重要的里程碑式的成果。在2006年夏天的一个星期六，多发性硬化症科研小组聚集在一个会议室里，对一项至关重要的Rituxan临床试验的早期成果进行研究。当他们仔细查看患者大脑的核磁共振扫描图时，惊讶地发现损伤神经的疾病症兆降低了91%。 Genentech公司的一名医疗主任克雷格8226;史密斯回忆说：“我会永远记得我们坐在这间屋子里的情形，眼前呈现出的是我们以前从未见到过的景象。”2006年2月，Rituxan获准可以治疗风湿性关节炎，并且占有了10%的市场份额。对于像手语翻译南希8226;科瓦尔斯基这样的患者来说，这种药成了她的救命符。她于2007年进行了首次注射。当针头还扎在她的手臂里时，她瞥了一眼自己的手，她不敢相信所看到的一切：“浮肿正在消退。”科瓦尔斯基已经重返工作岗位了。Genentech公司将在2008年公布Rituxan治疗狼疮和多发性硬化症的关键数据，目前正在研究一些治疗自身免疫功能疾病的全新方法。和以往一样，该公司注重考虑其他人可能会忽视的想法。莱文森说：“人们有着强烈的从众心理，这是一个极大的机遇，因为大众的观点常常是错误的。” 作者：阿琳8226;温特劳布（ArleneWeintraub） 翻译：夏芳
