20 世纪下半叶以来,生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域日新月异的发展,推动药物研究与医药产业进入了一个革命性变革的新时代。人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施,深刻地改变了药物研究开发的思路和策略,形成了新药研究的新模式——从基因功能到药物。在科技发展的推动下,国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点:一是生命科学前沿技术,如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合,以发现和验证新型药物靶点作为主要目标,取得了显著的进展;二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中,使新药研究的面貌发生了巨大的变化,出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术,对创新药物的研究与开发产生深远的影响。
高通量筛选、分子模拟、药物设计方法和各种生物技术在药物研究中的应用,大大加快了药物研究工作的速度。采用这些新技术,Novartis 的科学家在20 世纪80 年代后期,以融合基因Bcr-Abl 的表达产物——酪氨酸激酶为靶标,开发了对慢性骨髓白血病有较好疗效的新药Gleevec (STI571)[2]。洛克菲勒大学科研人员又以STI571 与Bcr-Abl 酪氨酸激酶复合物的晶体结构为基础进行了新一轮的药物设计和筛选,获得了活性更高的先导化合物,并克服了STI571 易产生抗药性的缺陷。美国Millennium医药公司的一个研究小组利用芯片技术研究患者对抗高血压药物的敏感性,在1 000 多个高血压相关基因中发现血管紧张素转换酶2 (ACE-2)为药敏的主要调控蛋白,并在模建三维结构的基础上设计了新的ACE-2 抑制剂,仅用不到两年的时间就将其投入I 期临床试验。
上述技术上的进展不仅加速了“重磅炸弹”式药物的发现(例如治疗高血脂症药物HMG-CoA还原酶抑制剂和抗炎药物环氧酶-2 抑制剂等),而且也拓展了药物研究的范围,针对一些原先缺乏治疗手段的疾病( 如自身免疫系统疾病、神经退行性疾病、生殖系统疾病等)开发出了一些疗效较好的药物。药物研究新模式的出现也大大加强了人类应对急性传染病爆发的能力。2003 年,SARS 流行期间,美国、欧洲和中国的科学家以很快的速度确定了冠状病毒为SARS 致病原,测定了其基因组,在此基础上开展了相关的病原学、诊断试剂、疫苗和药物研究,取得了重要成果。