爱华网2015.12.25更新：
不好意思我又来更新了... 我觉得生化研究实在是有很多脑洞大开的方法，因为为了从一个复杂组分的中微观（mesoscopic）系统里获取需要的信号，这是一个很复杂的实验问题......
最近我学到的一种方法是用常规的 FISH （荧光原位杂交）来测量两个基因的空间距离（2D-distance），从而来量度 HOX 基因族的结构。不过这并不是重点......
（Molecular Cell 38, 452–464, May 14, 2010）
我在看这个方法的时候突然想到了今年庄组发表的 MERFISH 方法...... 我想如果用这种组合编码+smFISH 的方法岂不是可以一步实现整个 HOX 基因族 interactome 的构建......整个人都不好了有没有！
（Science, 2015 Apr 24; 348(6233):aaa6090）（Science, 2015 Apr 24; 348(6233):aaa6090）然而这对我来说并没有什么卵用..... 我还是继续玩泥巴吧......（捂脸）
（做 super resolution chromatin structure probing （什么玩意儿）的同学要是发了大文章，不要忘了引用这个答案啊！）
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2015.11.22更新：
不料竟小受欢迎...再随手补充一个最近看到的...
DamID 探测染色质-核纤层互作
除了之前提到的3C类实验，还有一种可以用来探测真核细胞染色质结构的实验，也就是DamID。 DamID 是用来探测 DNA-蛋白质互作的一种方法，跟 ChIP（染色质免疫共沉淀）作用差不多，不同的是 ChIP 反映的是某一时间点的 DNA-蛋白质互作，而 DamID 反映的是在某一段时间内的 DNA-蛋白质互作，所以更加适合用于核纤层蛋白和 DNA 互作的分析，也就是检测哪些部分的染色质与细胞核的内表面接触。
DamID 的思想是把 DNA 甲基化酶和目标蛋白质连接起来。这样目标蛋白质就可以把它附近的 DNA 甲基化。这样 DNA-蛋白质互作就以 DNA 甲基化的形式表现出来。甲基化的 DNA 片段可以用 mePCR 的方法检测到。mePCR 里用到一对有意思的限制性内切酶DpnI和DpnII，一个只切甲基化的GATC，一个只切非甲基化的GATC。通过 DpnI 酶切基因组再和GATC黏性末端的适配片段连接，我们就可以从适配片段 PCR 得到目的DNA 片段，而 DpnII 可以用来排除非特异性的GATC连接片段。
（文献地址 ）
说到 PCR，事实上在分子生物学中有很多（投）机（取）巧的方法会让你觉得“这是怎么想到的”。只是单纯利用自然界存在的酶或者其它蛋白质（比如GFP）就能够做到很多常规化学分析无法完成的事情。
有一种 inverse PCR 我跟其他人聊到都觉得很巧妙（优美）的，具体不赘述，看wikipedia的这个图片就可以明白。
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2015.10.22更新：
大家好我依旧是弱鸡。这次分享一下两个表观遗传/转录/染色质研究领域的实验。
大规模体外转录：Nuclear Run-On 实验
体外转录实验是一类研究转录过程的实验（这相当于废话）。如果我们要研究细胞内某一基因在某一时刻被转录的情况，或者研究 RNAP（RNA 聚合酶）在基因组上的位置，就可以使用所谓的 Nuclear Run-On 方法，简单说来也就是让转录的过程可以被探测到。
探测转录过程看起来很容易：转录过程中不是会产生 Nascent RNA 片段么？那么直接检测 Nascent RNA 不就可以了么（比如用 IP（免疫共沉淀）把 Nascent RNA 跟 RNAP 一起沉淀下来再检测 RNA）？现在Nascent RNA 的全基因组水平检测基本可以实现，但在之前这种实验非常困难。所以就有人发明了 Nuclear Run-On 方法。
Nuclear Run-On 并不去破坏细胞的转录机制，而是利用它。其重点在于抽取细胞核，并在人工体系下让转录继续进行。在这一过程中，转录本会接上一个带标记的 NTP（比如 biotin 标记）。这样我们感兴趣的带标记的 RNA 就可以被检测到，通过测序我们也可以得知 RNAP 在 DNA 上的位置。结合高通量测序技术，现在又发展出了 GRO-Seq，PRO-seq 等，不一一赘述。
染色质空间结构探测：3C, 以及 4C，5C，6C，Hi-C 等等。染色质空间结构探测：3C, 以及 4C，5C，6C，Hi-C 等等。
这类实验是目前染色质结构领域最重要的实验。现在我们认为 DNA 会在蛋白质的作用下扭成各种大尺度空间结构，而在这种作用下形成的染色质结构在遗传调控中扮演十分重要的角色。举个例子，如果一个启动子（某段 DNA）是远在若干 kb 外的一个增强子（也是某段 DNA）调控的，它们之间就很可能是被某个蛋白复合体拉近的，也就是说这个位置的染色质结构决定了这个增强子的功能。为了研究染色质结构，我们就需要被称为 Chromosome Conformation Capture 的方法，这也被称为 3C。
（这个图例其实是原核生物的远端调控模型，因为没有组蛋白... 来自doi:10.1128/JB.02038-12）（这个图例其实是原核生物的远端调控模型，因为没有组蛋白... 来自doi:10.1128/JB.02038-12）
3C 的思想简单说来就是，将基因组 DNA 切开再重新连接起来。这种方法怎么就能用来探测染色质结构呢？事实是切开以后，在空间上靠近的片段就更容易连起来。这样我们通过二次连接的产物就可以得知哪些片段在空间上更加靠近。
目前这一方法有很多变种，也就是 4C，5C，6C，Hi-C 等等。感兴趣的可以参阅这篇文献： （下图来源）。
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简单粗暴：CellSqueeze
2013年科学家在PNAS（）发表了一篇论文，叙述了一种通过挤压细胞来向细胞内导入物质的方法。
总的说来思想很简单，但也出人意料：就是让细胞通过一个不断收窄的狭缝。在狭缝小到一定程度时候，细胞就会受到挤压，导致脂膜结构被扰乱而产生孔隙。这样，溶液中的粒子就可以渗透到细胞当中。在一系列实验中他们实现了siRNA、药物、金属颗粒、蛋白质和碳纳米管等物质的运输。这个系统最大可以输送 2MDa 的分子，但还无法输送 mRNA。目前这套系统已经商业化，不过不知道卖出了多少套（看起来很贵）。
多段平末端 DNA 的一步组装
所谓的 Gibson assembly，就是在只加入 DNA 序列和合适的混合酶（聚合酶、5'外切酶、连接酶）的情况下，在等温环境（50℃）就可以完成多个平末端 dsDNA 片段的一步连接。这个方法需要连接的 DNA 片段两端序列相同，而不需要特定的黏性末端，故这个方法最大的优点是可以脱离限制性内切酶对传统 DNA 操作方法的限制。这个方法是2009年JCVI的Daniel Gibson发明的。
（图片来自 Wikipedia）（图片来自 Wikipedia）
最后是关于 Sanger 测序法的小科普：原始而有效的测序方法
简单来说，Sanger 测序法就是在普通的核酸溶液里加入四种标记过的特殊核酸（对应 ATCG）它们可以和 DNA 模板配对，但同时也会使得核酸合成终止，这样核酸的长度就终结于那个被标记的核酸。这样在混合核酸溶液里对 DNA 模板进行大量的聚合酶反应，我们就能得到在不同位置中断的 DNA 链。
我们使用凝胶电泳来分析这些长短不一的 DNA 片段。简单说来就是，越短的 DNA 跑得越快，越长的 DNA 跑得越慢。根据 DNA 标记出来的先后顺序可以测序1000个碱基以下的 DNA 链。早期的基因组测序工作多是使用 Sanger 测序法完成的。有个数量概念吧，大肠杆菌 E. Coli 的碱基对约有460万个。现在 Sanger 测序法依然是最流行的测序方法，精度*测序长度/价格 比值是最高的。同时它也是可以不依赖特殊仪器在实验室内进行测序的最常用方法（另一种是罕见的 Maxam-Gilbert 法）。
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